人工神经网络建立的环孢素A血药浓度预测模型

2010-08-01余俊先史丽敏温爱萍卫红涛王汝龙首都医科大学附属北京友谊医院临床药理室北京00050南京医科大学数学与计算机教研室江苏南京009

中国药物应用与监测 2010年1期

余俊先，夏杰，史丽敏，李珊，程晟，温爱萍，卫红涛，王汝龙（.首都医科大学附属北京友谊医院临床药理室，北京 00050；.南京医科大学数学与计算机教研室，江苏南京 009）

环孢素A（cyclosporine A, CsA）自上个世纪80年代应用于临床器官移植以来，已经大大提高了患者的生存率和移植物的存活率。CsA是目前临床常用的强效免疫抑制剂，但是应用CsA的最大困扰是其治疗窗狭窄，药动学参数个体差异非常大，用药量过大会导致患者发生肝肾功能损害[1-2]，用药量过小则会出现排斥反应，严重影响器官移植受者的治疗效果[3]。现行的CsA给药方案，首次剂量一般依据体重，此后则参考CsA的测定浓度，常需要进行频繁的剂量调整。有些器官移植，特别是肾移植，由于患者生理病理因素的影响，CsA 生物利用度可相差10～20倍[4]，因而依据血药浓度再调整给药剂量具有滞后性。本研究借助人工神经网络技术，尝试对CsA的血药浓度进行前瞻性的预测，以期最大限度地提高药物疗效，降低毒副作用。

1 研究方法

1.1 资料来源

回顾性地收集本院2005-2007年的所有肾移植病例，这些病例住院期间均接受CsA（新山地明）、MMF（麦考酚酸莫酯）和Pred（强的松）三联免疫抑制给药方案，并剔除部分不合格样本：住院病历记录不完整，合并用药中使用了影响CsA浓度的药物，在1～ 2个月内出现移植器官明显排异，以及严重并发症的病例。共获得160份有效病例。

1.2 变量筛选

根据临床意义并结合相关文献资料，筛选出可能影响CsA血药浓度的因素，包括性别（GE）、年龄（AG）、体重（WE）、移植后天数（PTD）、肌酐（CR）、谷丙转氨酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、尿素氮（BUN）、血糖(GLU)、白细胞（WBC）、血红蛋白（HGB）、红细胞压积（HCT）、用药剂量（D）、CsA全血谷浓度（C0）等，所有资料录入Excel表格。其中，各项生理生化指标均为自动生化仪测定结果，C0测定采用特异性单克隆试剂盒的荧光偏振免疫法（TDx分析仪，美国Abbott公司）。

1.3 建模数据库和GA-BP模型构建

从已收集160份有效病例中，顺序取135份，其中男性96例，女性39例，共获建模数据579组。这些病例随机分成两组，其中90例作为训练组样本，45例作为测试组样本。GA-BP（genetic algorithm-back propagation，遗传算法优化的反向传播算法）模型构建原理：先将自变量及因变量的原始数据归一化处理，并将其分别作为BP神经网络的输入和输出；利用GA搜索全局范围内的优化初值，然后以此作为BP算法的初始权值对网络进行训练，获得进一步优化的权值和阈值，即完成GA-BP模型的构建。构建GA-BP模型的整个流程如图1所示。

图1 GA-BP模型的构建流程Fig 1 Construction flow-sheet of GA-BP model

1.4 血药浓度预测模块的建立

首先，采用Matlab语言实现遗传优化BP神经网络（GA-BP）算法，三层GA-BP神经网络实际上是两层函数f1和f2，其形式如以下4个公式：

其中W1、b1分别为第一层到第二层的权重和阈值；W2、b2分别为第二层到第三层神经元的权重和阈值；I表示一系列自变量的值组成的向量。遗传算法是构建一个W1、b1、W2、b2的随机数矩阵作为初始化种群，然后通过选择、交叉、变异的遗传操作，以从种群中寻找使得SSE（误差平方和）最小的W1、b1、W2、b2；以遗传算法优化的W1、b1、W2、b2作为初始值，仍然通过上述公式通过误差反馈调整权值和阈值（即BP算法）寻找使得SSE最小的W1、b1、W2、b2，这便是GA-BP模型的核心。当该模型用于预测时，通过输入向量I，根据以上公式，可计算出血药浓度值。然后，使用编程工具Visual Basic 6.0和Matlab语言编译工具MIDEVA 4.5开发CsA血药浓度预测模块。最后，采用该模块预测血药浓度，顺序取10个样本（病例），每个样本预测3个浓度，并将该预测浓度与其实验室的测定浓度进行对比，验证模型的预测性能（偏差）。

2 结果

2.1 血药浓度预测模型

血药浓度预测模型的界面见图2。首先，确定建模的训练样本数量（总样本的2/3），点击“确定”，进行随机分组训练；根据大量数据的回归分析，确定影响CsA血药浓度的因素（变量）包括性别、前次的HCT、C0，以及本次的ALT、CR、HGB、dose1，点击“确定”，弹出血药浓度预测模型构建窗口。其次，血药浓度预测模型构建的参数设置，具体见图3。最后，点击“GA-BP网络训练”，进行遗传算法寻优和BP训练，经过多次训练后，根据预测精度确定模型是否完成构建过程；一般情况，当精度合适（训练集预测精度与测试集预测精度接近）时，就可以保存最优的权值，进行血药浓度预测。

图2 建立CsA血药浓度预测模型的界面Fig 2 Page for building up predictive model on plasma level of CsA

图3 CsA血药浓度预测模型参数设置的界面Fig 3 Page for parameter setting of predictive model on plasma level of CsA

2.2 血药浓度预测结果

打开血药浓度预测窗口（图4），输入相应的变量值，点击“获得预测值”，即可获得预测的血药浓度值。从未参与建模的25个样本（病例）中顺序取10个样本，每个样本预测3个浓度，并与测定浓度进行比较，检验预测效果。结果，在参与预测的30个浓度中，预测误差小于10%的有22个浓度，误差在10% ～20%之间的有7个浓度，误差大于20%的有1个浓度（表1）。这一结果初步表明，神经网络建立的模型可尝试用于CsA浓度的预测研究。

图4 CsA血药浓度预测窗口Fig 4 Predictive window of plasma level of cyclosporine A

3 讨论

治疗药物的浓度监测，在特殊群体中显得尤为重要[5]，它是提高药物疗效、减少药物毒性的有效手段，也是实现临床给药方案个体化的基础。对某些治疗窗窄且监测费用较高的药物如CsA而言，除了常规的浓度监测外，可以尝试进行前瞻性的预测研究。

经典的CsA 浓度预测，应用最多的是采用基于非线性混合效应模型的群体药动学程序—NONMEN 程序，这种预测模型已经得到广泛应用，并为大家所接受。但是，根据群体药动学结果设计给药方案也有一定的局限性，因为真实的生物系统是极其复杂的，药物在人体内的代谢过程千差万别，仅靠有限的数学结构模型很难理想地确定药动学变量、药物输入与药效学之间的定量关系。人工神经网络（artificial neural network, ANN）技术是在现代神经科学研究的基础上对生物神经系统的结构和功能进行数学抽象、简化和模仿而逐步发展起来的，根据生物神经系统对外界系统的认知过程，用以模拟人的大脑神经处理信息的方式，进行信息并行处理和非线性转换的复杂网络系统。传统药动学建立数学模型本身需要假定一些条件，这些条件不一定符合现实的环境，是一种理想状态；人工神经网络无须假设药物行为模型,因而能够避免模型误差。此外，只要数据量大，神经网络在学习的过程中，能够自我学习，自我调整，寻找合理的非线性关系；而对于非线性，有的是无法建立数学模型的。国内有人尝试用国外的EasyNN-plus8.0全功能试用软件来预测CsA浓度[6]。EasyNN-plus8.0程序的建模数据来源于白种人的临床资料，而本研究尝试建立的程序，建模和预测数据均取自中国人，可能更具有参考价值。当然，除了药物本身外，影响CsA浓度的因素非常多，包括患者的生理病理状态、CsA代谢基因CYP3A4和CYP3A5的遗传变异[7]以及合并用药[8]等，都是建立预测模型需要考虑的问题。本文所做的工作只是初步的尝试性研究，建立成熟的预测程序还需进行更深入的后续工作。