雷贝拉唑的研究进展

盛金峰

（浙江省平湖市第二人民医院药剂科，浙江 平湖 314200）

雷贝拉唑是一种较新的质子泵抑制剂（PPIs），目前其他主要的PPIs还包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑以及埃索美拉唑。各种PPIs的结构类似，都是在苯丙咪唑环上进行结构衍生，即在吡啶环和苯丙环进行不同基团修饰，从而导致药物的水溶性及其他性质发生改变。现就雷贝拉唑的有关研究作如下综述。

1 药代动力学

雷贝拉唑肠溶片能有效防止其药物在进入小肠前被分解，从而在小肠弱碱性环境下被迅速吸收，生物利用度为52%。而奥美拉唑遇酸后易转化为次磺胺化合物，后者在胃肠道的生物利用度很低，从而明显影响疗效。雷贝拉唑吸收后主要在肝脏通过非酶代谢形成硫醚复合物，导致药物半衰期及脂溶性较代谢前相对增强；而其他PPIs主要通过肝微粒体细胞色素酶P450代谢[1-2]。口服雷贝拉唑后一般3～4 h达血浆峰值浓度，在血液中约94.8% ～97.5%的药物与血浆蛋白结合，可广泛分布于胃黏膜、肾、膀胱、肝、小肠等组织器官。其代谢产物主要通过尿液排泄，重复给药后体内不产生蓄积。雷贝拉唑的药代动力学曲线为线性关系，且曲线下面积（AUC）较大；药物离解常数的负对数（pKa）是目前所有PPIs中最高的，而pKa越大表示进入胃壁细胞分泌小管中的PPI活化成分浓度越高[3-5]。与其他PPIs相比，雷贝拉唑生物利用度较高、活化较快、活性成分浓度较高，从而起效时间快、作用持久、效果更确切。

2 药理作用

质子泵又称胃酸泵，其实质为H+-K+-ATP酶，位于胃壁细胞分泌小管的细胞膜，是胃壁细胞分泌H+的最终共同途径。质子泵为异二聚体，由跨膜α和β两个亚单位组成，前者由1033～1035个氨基酸残基组成，占整个泵分子的75%左右；后者由291个氨基酸残基组成。α亚单位有10个跨膜区段，能与ATP连接并将后者水解，发挥质子泵的催化和转运H+-K+的功能，故也称为催化亚基；β亚单位是单一跨膜节段，主司酶的结构、N2糖化及膜靶功能，也称为糖化亚基。目前PPIs均为22吡啶甲基亚磺酰基苯咪唑的衍生物，主要在胃分泌小管腔（pH=1）内经质子化降低脂溶性而被浓缩，并迅速活化为活性型次磺酰胺，被活化的次磺酰胺为恒定阳离子，很易进入壁细胞，与H+-K+-ATP酶α亚单位最易接近的半胱氨酸残基呈不可逆结合，形成二硫键的共价结合，进而抑制胃酸分泌。与其他PPI不同的是，雷贝拉唑肠溶片是亲脂性的弱碱性化合物，易通过胃壁进入胃壁细胞分泌小管内；在低pH状态下被活化而丧失脂溶性，同时其pKa是目前所有PPIs中最高的，这样药物就在分泌小管内高度聚集，从而作用效果强，疗效持久。另外，不同的PPIs结合部位的选择性不同，奥美拉唑与泮托拉唑主要涉及两个半胱氨酸，分别为第4～6跨膜区的Cys 813（或822）和第7～8跨膜区的Cys 892；兰索拉唑则涉及3个半胱氨酸残基，即第3跨膜区胞外终端的Cys 321，第4～6跨膜区813或822以及第7～8跨膜区的892；雷贝拉唑则涉及更多半胱氨酸残基，除与泮托拉唑相同的两个外，还与 Cys 892，Cys 321 结合[3，6]。这些差别直接影响到PPIs的起效时间和持久性，雷贝拉唑结合靶点最多，故其作用最快、最持久。另外，雷贝拉唑还能促进胃黏液素的分泌，从而改善胃动力[7]。

幽门螺杆菌（HP）感染是胃十二指肠溃疡的最主要致病因子，并且影响溃疡的治疗效果；而体内外试验已证实，PPIs具有杀灭HP作用，其中雷贝拉唑作用最强。其作用机制尚未明确，可能与阻滞HP的脲酶的SH基有关；或者与HP的菌体蛋白以共价键结合所致；或者可能使HP发生“迁移”，即从容易生长的胃窦（pH约2.0）转移到难以生长的胃体（pH 约 4.0）[8-9]。

3 药物相互作用

有研究表明，与其他PPIs相比，雷贝拉唑对肝微粒体细胞色素酶P450的抑制作用较低（表1）[10]，进一步结合雷贝拉唑主要经非酶系统代谢这一特点，可见雷贝拉唑极少发生药物的相互作用；但是该研究也发现其代谢产物对P450具有潜在的抑制作用，对CYP2C19，CYP2C9，CYP2D6 和 CYP3A4 的 Ki值分别为2 ～8 μmol/L，6 μmol/L，12 μmol/L 和 15 μmol/L，表明其代谢产物可能具有潜在的药物相互作用[10]，而以往并未对雷贝拉唑代谢产物在临床上的药物相互作用进行深入的研究。因此，雷贝拉唑可以与其他抑酸药或胃黏膜保护药合用而发挥更好的协同作用，还可与许多抗菌药物包括大环内酯类、"内酰胺类及喹诺酮类联合用药，发挥协同杀菌作用[3]。

表1 各种主要PPIs对细胞色素酶P450的 Ki值（μmol/L）

4 临床应用

胃、十二指肠溃疡：雷贝拉唑20 mg/d与奥美拉唑20 mg/d服用4周的疗效相同，且对十二指肠溃疡与胃溃疡的治愈率相似，但前者在服药后2 h便可显著改善临床症状[4，11]，缓解日间和夜间疼痛的能力优于后者，而且作用持久，耐受性较好[12]。

HP感染：口服雷贝拉唑20 mg、阿莫西林1000 mg和克拉霉素500 mg，均2次/d（RAC组），分别观察第3天、第7天与第10天时HP清除率，与口服奥美拉唑20 mg、阿莫西林1000 mg和克拉霉素500 mg，均2次/d（OAC组）第10天时 HP清除率比较，RAC组第3天时HP清除率相对较低，而在第7天与第10天时则相似[5，13]。

侵蚀性或溃疡性的胃-食管反流征（GERD）：口服雷贝拉唑20 mg/d，在治疗首日即能缓解GERD引起的烧心及日间、夜间疼痛等症状，经过4～8周的短期治疗后能明显改善或治愈GERD。但若经8周治疗后效果不佳则需追加治疗8周。另外，雷贝拉唑10 mg/d或20 mg/d口服能维持治疗效果，并能降低GERD所致烧心症状的复发[5，14]。

胃泌素瘤（Zollinger-Ellison综合征，卓-艾综合征）：雷贝拉唑适用于长期治疗病理性高分泌状态，如胃泌素瘤[4]。

酸吸入综合征：酸吸入综合征是麻醉患者潜在的危及生命的并发症，主要与吸入胃酸的量和pH有关，术前2～3 h给予雷贝拉唑可有效预防酸吸入综合征。雷贝拉唑的抑酸能力约为奥美拉唑的 2 ～ 10 倍，且耐受性较好[7]。

5 不良反应

雷贝拉唑最常见的不良反应是头痛，少见无力、便秘、头晕、恶心、腹痛、尿异常[4]，其中尿异常主要包括脓尿、蛋白尿和嗜酸性粒细胞尿等。另外，近年有报道称还可能导致急性间质性肾炎[15]。雷贝拉唑对内分泌系统没有明显影响，不会改变睾酮、胰岛素、胰高血糖素、肾素、醛固酮、雌激素、脱氢表雄酮素和甲状腺素的血清学水平，也不会影响可的松的24 h浓度变化和可的松与血浆的结合率[4，16]。口服雷贝拉唑10 mg/d或20 mg/d约1年，可能导致肠嗜铬样细胞增生，但尚未在胃黏膜中发现类癌、腺瘤以及肠嗜铬样细胞增生或异常改变等。

6 结语

第1代PPIs在药效学和药动学方面的局限性影响了治疗效果，而新一代PPIs雷贝拉唑生物利用度高，起效快，能24 h全面、长效抑制胃酸的分泌。雷贝拉唑主要由肝脏非酶系统进行代谢，故对细胞色素酶P450影响较小，从而极少发生药物的相互作用。综上所述，雷贝拉唑在治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性胃-食管反流疾病的维持治疗及Zollinger-Ellison综合征以及HP感染等方面具有一定优势。

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