全身麻醉患者异丙酚药代动力学和血药浓度检测

赵 丽，张勤功，邓丽云，贾志勇，刘 鑫

（山西省肿瘤医院麻醉科，山西 太原 030013）

异丙酚是外科手术中常用的一种新型静脉麻醉剂，具有诱导迅速、体内代谢快、维持时间短、停药后苏醒迅速、恢复平稳，且苏醒后患者意识清晰，无嗜睡、眩晕，剂量易于掌握等特点，已广泛用于麻醉诱导、维持及硬膜外麻醉。笔者采用高效液相色谱法对异丙酚在全身麻醉手术患者体内的药代动力学进行了研究，旨在为临床合理用药提供理论依据，以利于选择最佳给药方案。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择美国麻醉医师协会（ASA）评级为Ⅰ～Ⅱ级的择期全身麻醉手术患者20例，按年龄分为两组：青壮年组10例，男7例，女3例；年龄 20～51岁，平均（40±9）岁；体重平均（65±12）kg；异丙酚输注时间平均（148±25）min。老年组10例，男 8例，女2例；年龄不小于 60岁，平均（68±7）岁；体重平均（62±11）kg；异丙酚输注时间平均（152±19）min。术前体格检查心、肝、肺、肾功能正常者入选本试验。

1.2 麻醉方法与监测指标

所有患者均于术前30 min静脉注射哌替啶50 mg、氟哌利多2.5 mg、咪达唑仑2 mg、东莨菪碱0.3 mg，入手术室后开放下肢静脉。于肘正中静脉置入肝素化套管针以备取血，吸氧去痰，静脉注入芬太尼3～4$g/kg、维库溴胺0.1 mg/kg、异丙酚2 mg/kg（于30 s推入），完成气管插管。麻醉维持采用靶控输注，异丙酚设为1.5$g/mL，术中根据血压、心率每次以0.1～0.2$g/mL调整，并复合吸入0.3 MAC异氟烷，两组均间隔20～30 min给予维库溴胺2 mg。手术后停止吸入异氟烷，手术结束前30 min停用维库溴胺，缝皮时停用异丙酚。诱导和维持期间用美国PROPAQ-106型多功能生命监测仪，连续监测心率（HR）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、平均动脉压（MAP）、呼气末CO2分压、经皮血氧饱和度变化。予异丙酚后从给药对侧静脉于不同时间段分别采取血样3 mL，注入含肝素的试管内，分离血浆后检测异丙酚浓度。

1.3 异丙酚浓度测定方法

1.3.1 仪器与试剂

日立L-2130型高效液相色谱仪（日本）。异丙酚（纯品，捷利康中国有限公司），内标为麝香草酚。

1.3.2 色谱条件

色谱柱为Hypersil C18柱，流动相为调pH至4的乙腈-水（70∶30），流速为1.5 mL/min，检测波长为 254 nm。

1.3.3 测定方法

取肝素抗凝血浆1 mL，置具塞试管中，准确加入内标物10 μg，再加入0.1 mol/L的磷酸二氢钠溶液1 mL，混合，加入4 mL环己烷有机溶剂，立即旋涡混合1.5 min，静置，取上层有机相于另一试管中，3500 r/min离心10 min，取上层液于尖底试管中，在50℃下用N2吹干，以50 μL流动相溶解，取20 μL注入高效液相色谱仪中进样分析。

1.3.4 色谱行为

在本色谱条件下，异丙酚与内标有足够的分离度，血浆内源性物质对测定无干扰，异丙酚及内标的保留时间分别为2.65 min和1.94 min（图 1）。

图1 异丙酚的高效液相色谱图

1.3.5 干扰性试验

在上述试验条件下，对临床麻醉中常用的药物进行了干扰试验。检测样品中分别加入芬太尼、司考林、万可松、利多卡因、普鲁卡因、琥珀胆碱、阿托品和哌替啶等，结果显示上述药物均不干扰异丙酚的测定。

1.4 数据处理和药代动力学分析

每例患者的血浆异丙酚浓度值均用中国药理学会数学药理委员会编制的3P87实用药代动力学软件进行数据处理，模拟血药浓度-时间曲线，并计算各项药代动力学参数值。

2 结果

两组患者血压、心率变化见表1，药代动力学参数见表2。所有患者异丙酚诱导及靶控输注后的血药浓度结果均符合药代动力学三室开放模型，按照三室模型程序处理，结果老年组患者异丙酚药代动力学参数在中央室表观分布容积（Vc）、清除率（Cl）、药-时曲线下面积（AUC）方面与青壮年组存在显著性差异（P＜0.05）。

表1 两组患者血压（mm Hg）和心率（次/min）变化情况（）

表1 两组患者血压（mm Hg）和心率（次/min）变化情况（）

时间 青壮年组 老年组用药前用药后1 min 3 min 5 min 30 min SBP 125±15105±1290±10105±10130±10 DBP 85±1080±1070±1070±1085±10 HR 84±580±478±478±480±4 SBP 120±10110±8105±10120±10120±10 DBP 80±1280±1080±1080±1080±8 HR 82±480±378±478±480±2

3 讨论

药代动力学研究是探索药物在体内的量变和质变动态过程，并应用数学模式来阐明和推算药物在体内的处置过程与变化规律。从本研究中异丙酚的药-时曲线可以看出，异丙酚在注射入人体后，短时间内浓度迅速下降，然后下降速度渐缓，最后一段时间内下降速度极慢，呈现出明显的三时相特征。用3P87软件处理药-时曲线，三房室模型比二房室模型能更好地拟合异丙酚的药-时曲线。

表2 两组患者异丙酚药代动力学参数比较（）

表2 两组患者异丙酚药代动力学参数比较（）

注：与青壮年组比较，*P＜0.05。

参数V c（L/kg）t1/2α（min）t1/2β（min）t1/2γ（min）k12（min-1）k21（min-1）k13（min-1）k31（min-1）k10（min-1）AUC（μg·h-1·mL-1）Cl（mL·min-1·kg-1）青壮年组0.3045±0.062.57±1.012.60±5.71264.66±590.19±0.100.12±0.040.24±0.050.01±0.0040.33±0.1778.1±92.96±0.7老年组0.0579±0.0241*1.6±0.74.89±0.27285.52±960.21±0.080.08±0.030.63±0.030.008±0.0010.58±0.16103±8*0.89±0.31*

从本研究中各组患者的半衰期（t1/2）和室间转运速率常数 k12，k31，k10等数值可以看出，输注异丙酚后，药物在体内迅速分布，并受到第三室缓慢平衡的影响，消除也较快。年龄是影响麻醉剂用量的重要因素，且体外循环和其他任何使肝血流发生持续改变的情况都可能影响 Vc和 Cl[1-2]。异丙酚的群体药代动力学分析显示，超过60岁后，Cl与年龄呈负相关性直线下降，Vc也随着年龄的增长而减小[3]。本试验结果与此类似。这是由于异丙酚主要在肝脏代谢，老年人受心排血量降低和肝血流量减少等因素的影响，其药代动力学特征明显有别于青壮年和儿童[4]。本研究中，意识消失时老年组用药剂量明显低于青壮年组；在静脉输注异丙酚后10 min内，老年组血异丙酚平均浓度明显高于青壮年组。这可能与老年人肝、肾功能自然衰退致异丙酚的代谢减慢有关。因此，异丙酚用于老年人麻醉诱导和维持时需减量。

本研究结果还表明，异丙酚的用药剂量、输注速度及联合用药对其药代动力学性质无明显影响，说明人体对异丙酚不产生急性耐受性。因此，异丙酚维持全身麻醉时应采取静脉连续滴入的给药途径为宜，以维持血内浓度的有效和稳定；静脉输注异丙酚逾量时，患者复苏迅速，一般只需短暂停止滴注，不良反应即可迅速缓解；其短暂的 t1/2β保证了麻醉的迅速恢复，以及恢复后并无不良反应。术后恢复良好是使用异丙酚最显著的一个优点，这与其药代动力学曲线是一致的。

[1]Kanto J，Gepts E.Pharmacokinetics implications for the clinical use of propofol[J].Clin Pharmacokinet，1989，17：308-326.

[2]Bailey JM，Mora CT，Shafer SL.Pharmacokinetics of propofol in adult patients undergoing coronary revascularzation[J].Anesthesiology，1996，84：1288.

[3]Schijttler J，Ihmsen H.Population pharmacokinetics of propofol：a multicenter study[J].Anesthesiology，2000，92：727-738.

[4]Kirkpatrick T，Cockshott ID，Douglas EJ，et al.Pharmacokinetics of propofol（diprivan）in elderly patients[J].Br J Anaesth，1988，60：146-150.