艾司西酞普兰治疗抑郁症的随机双盲对照试验

陈海莹李华芳况伟宏赵靖平谢世平陶 明谭庆荣顾牛范

艾司西酞普兰治疗抑郁症的随机双盲对照试验

陈海莹1李华芳1况伟宏2赵靖平3谢世平4陶 明5谭庆荣6顾牛范1

目的 比较艾司西酞普兰和西酞普兰治疗抑郁症的疗效和安全性。方法 本研究为6周的多中心、随机、双盲双模拟、平行阳性对照试验。共入组240例符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版的抑郁症诊断标准的患者，其中试验组(艾司西酞普兰）120例和对照组(西酞普兰）120例。试验组剂量为10～20 mg/d，对照组剂量为20～40 mg/d，评估量表为17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17），汉密尔顿焦虑量表(HAMA）以及临床总体印象量表(CGI）。安全性评估包括评估不良事件、体检、实验室检查和心电图检查等。结果 212例患者完成了研究，试验组108例，对照组104例。全分析集(FAS）结果显示：治疗6周后，试验组的HAMD减分为(15.4±7.1）分，对照组为(14.5±7.1）分；试验组的有效率为78.3%，临床痊愈率为57.5%，对照组分别为73.3%、52.5%；两组差异无统计学意义。两组治疗后HAMA评分均下降，组间差异无统计学意义。两组在各访视点CGI严重程度评分差异皆无统计学意义。治疗第2周时，试验组的有效率高于对照组(分别为22.5%，10.8%，χ2=5.88，P=0.02），临床痊愈率也高于对照组(分别为11.7%，2.5%，χ2=7.66，P＜0.01）。试验组中有39例(32.5%）发生不良反应，对照组中有37例(30.8%）发生不良反应，两组差异无统计学意义。试验组常见的不良反应为恶心(12.5%）、口干(10.0%）、头晕(9.2%），对照组为恶心(14.2%）、口干(7.5%）。结论 艾司西酞普兰治疗抑郁与西酞普兰的疗效相当，耐受性好，起效可能更快。

艾司西酞普兰 西酞普兰 随机双盲对照试验

抑郁症是一种严重的、致残性的精神障碍。虽然药物和心理治疗对抑郁症都有明确疗效，但是在临床实践中，抗抑郁药物仍然是治疗抑郁症的主要手段。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs）在抗抑郁药物治疗中占有重要地位，其中西酞普兰具有高度单一的受体作用特性，不良反应少。艾司西酞普兰是消旋西酞普兰的纯S-异构体，已经显示它具有良好的抗抑郁疗效。本试验进一步比较艾司西酞普兰和西酞普兰对抑郁症患者的疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象

研究时间2004年12月—2005年12月，在国内6所医院征募抑郁症患者。入组标准：年龄18～65岁，符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版中抑郁发作或抑郁症诊断标准，17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17）评分≥18分，体格、实验室检查无明显异常，患者或监护人知情同意，门诊或住院患者。排除标准：有严重自杀倾向，有严重心、肝、肾、癫痫病史，过去1年有酒精或药物依赖，随机前4周服用过单胺氧化酶抑制剂，既往服用西酞普兰无效，有严重过敏史。本试验通过上海市精神卫生中心伦理委员会的审核批准。

1.2 研究设计

随机双盲双模拟、阳性药物平行对照的研究设计，比较艾司西酞普兰和西酞普兰对抑郁症患者的疗效和安全性差异。按研究中心根据分层区组随机化方法，按1∶1的比例，入组患者被随机分配到艾司西酞普兰组(试验组）或西酞普兰组(对照组）。疗程为6周，均采用口服给药方式，1次/d，试验组草酸艾司西酞普兰(规格：10 mg/片，批号：050101）起始剂量10 mg/d，2周后疗效不佳可加至20 mg/d；对照组氢溴酸西酞普兰(规格：20 mg/片，批号：050201）起始剂量20 mg/d，2周后可酌情加至40 mg/d。上述药物由四川珍珠制药有限公司提供。

对失眠严重的患者，可短期(不超过2周）合并使用常规剂量的咪达唑仑、唑吡坦、佐匹克隆或苯二氮卓艹类药；研究期间禁止使用抗精神病药物、其他抗抑郁药、心境稳定剂、系统的心理治疗、电休克或改良电休克治疗等。

1.3 疗效评价指标

以第6周时HAMD总分减分作为主要疗效评定指标，以HAMD总分≤7分为临床痊愈，HAMD减分率≥50%为有效，HAMD减分率＜50%为无效。次要疗效评价指标汉密尔顿焦虑量表(HAMA）和临床总体印象量表(CGI-I）评分的变化。安全性评价指标包括生命体征、不良事件、实验室和心电图检查等。疗效评定指点包括基线、第2周、第4周和第6周，疗效评定由各中心指派2位医生负责完成，评估者对受试者服用何种药物均不知情。

1.4 统计分析

本研究纳入有效性和安全性评估的数据集是全分析集(FAS）、符合方案集(PPS）、安全性数据集(SS）。根据意向性分析(ITT）的基本原则，FAS定义为对所有经随机化分组，已使用试验药物并至少完成一次疗效评价指标随访的病例。对主要指标缺失值的估计，采用最接近的一次观察值进行结转。PPS定义为所有符合试验方案、依从性好(实际使用药量占应用药量80%～120%）、试验期间未服禁止用药、完成病例报告表(CRF）规定填写内容、临床观察时间至少4周者。SS定义为至少接受一次治疗，有安全性指标记录的实际数据，纳入可作评价的部分删除病例。

使用t检验、Mann-Whitney U检验或χ2检验比较两组的人口学资料、HAMD、HAMA、CGI-SI的差异。对两组HAMD量表分变化值进行非劣效检验，非劣效界值为2.5分，以评价试验组是否非劣于对照组。采用重复测量方差分析评价时间、治疗分组及分组和时间的交互作用对患者抑郁及焦虑症状的影响，当各疗效评定时点的上述重复测量指标之间不符合Mauchly法球形假设时，采用Greenhouse -Geisser调整系数对上述指标的离均差平方和的自由度进行校正。除主要疗效指标的非劣效检验采用单侧检验外，其统计学意义水平定为P＜0.025；其余都采用双侧检验，统计学意义水平定为P＜0.05。

2 结果

2.1 一般资料

本次试验共入组受试者240例，其中试验组120例，对照组120例，全部进入SS分析。212例受试者进入PPS分析(试验组108例，对照组104例）。本次临床试验共计有25例受试者脱落(试验组12例，对照组13例），3例受试者被剔除(均为对照组），脱落率为10.4%，剔除率为1.3%。受试者脱落的主要原因为是失访、撤回知情同意书、违背方案和不良事件。试验组、对照组脱落及剔除的比例分别为10.0%和13.3%，两组差异无统计学意义。FAS分析，试验组病程较对照组短，其他基线特征无明显差异，见表1。

表1 两组患者的人口学资料和基线临床特点比较（FAS）

2.2 主要疗效指标分析

2.2.1 非劣效性检验 以HAMD得分变化为指标，根据非劣效检验结果，在研究期间，试验组与对照组HAMD减分差值的95%CI都位于(-2.5，+∞），说明前者不劣于后者。同时考虑时间、组别和中心之间的交互作用，采用重复测量方差分析，P＞0.05。提示时间、中心和分组的交互作用的差异无统计学意义。

2.2.2 HAMD-17量表评分比较 FAS数据集显示：治疗第2、4、6周时，试验组的HAMD减分值依次为(6.3±5.4）分、(12.0±6.5）分、(15.4±7.1）分，对照组依次为(5.4±4.6）分、(11.4±5.9）分、(14.5±7.1）分，两组各时点差异均无统计学意义(P＞0.05）；试验组HAMD平均减分率为66%± 28%，对照组为61%±28%，两组差异无统计学意义。试验组的有效率为78.3%(94/120）、临床痊愈率为57.5%(69/120），对照组的有效率为73.3% (88/120）、临床痊愈率为52.5%(63/120），两组差异均无统计学意义。治疗第2周时，试验组的有效率高于对照组(分别为22.5%，10.8%，χ2=5.88，P =0.02），临床痊愈率也高于对照组(分别为11.7%，2.5%，χ2=7.66，P＜0.01）。

PPS数据集显示：治疗6周后，两组的HAMD减分差异无统计学意义，见表2；试验组HAMD平均减分率为72%±20%，对照组为67%±23%，两组差异无统计学意义。试验组的有效率为87.0% (94/108）、临床痊愈率为63.9%(69/108），对照组的有效率为81.7%(85/104）、临床痊愈率为58.9% (63/104），两组差异无统计学意义。治疗2周时，试验组的有效率和临床痊愈率显著高于对照组。见表3。

表2 两组HAMD基线分值及治疗后减分比较（PPS）¯x±s，分

表3 两组疗效（率）的比较（PPS）

2.3 次要疗效指标分析

2.3.1 HAMA量表评分比较 根据FAS分析，经过6周的治疗，试验组HAMA评分从治疗前的(19.0 ±7.6）分下降至(5.4±4.5）分，对照组从治疗前的(18.9±7.0）分下降至(6.8±5.9）分，两组差异无统计学意义。见表4。

表4 两组HAMA得分比较（FAS） ¯x±s，分

2.3.2 CGI-I评分比较 治疗第6周末，试验组中“进步非常明显”和“进步明显”的患者为90.7%，对照组为87.8%，两组在各访视期CGI-I评分差异皆无统计学意义。见表5。

表5 试验中组间CGI-I比较（FAS） 例（百分比）

2.4 安全性

艾司西酞普兰组有39例(32.5%）受试者发生不良反应，常见的不良事件(发生率≥5%）为恶心(12.5%）、口干(10.0%）、头晕(9.2%）等。西酞普兰组有37例(30.8%）受试者发生不良反应，对照组常见的不良事件为恶心(14.2%）、口干(7.5%）等，两组常见不良反应发生率差异没有统计学意义。两组试验期间都没有发生严重不良反应。

3 讨论

在本研究中，基于HAMD评分改善情况的分析表明，各时点HAMD减分的组间差异无统计学意义，即艾司西酞普兰与西酞普兰一样具有抗抑郁效果。但在治疗第2周时，艾司西酞普兰组的有效率、临床痊愈率明显高于西酞普兰组，提示与西酞普兰相比，艾司西酞普兰起效更快［1］。国外研究艾司西酞普兰起效时间、临床治疗缓解率和有效率均优于西酞普兰，这与本研究结果一致［2，3］。本研究对象基线HAMD分值约为24分，可见主要是中度以上的抑郁症患者，试验结果表明患者的抑郁症状都明显改善，这提示艾司西酞普兰具有良好的抗抑郁疗效。艾司西酞普兰是一种高度选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，由于它对其他受体亲和力低下或无作用，因此不良反应发生率很低，耐受性良好［4，5］。本研究期间，试验组常见的不良反应为恶心、口干、头晕，与对照组相似，两组都没有出现严重的不良反应，提示艾司西酞普兰是一种安全性较高的抗抑郁药物，其他研究也有类似发现［6］。

基于疗效次要指标HAMA的评估分析发现，两组HAMA得分都明显减少，组间差异无统计学意义。提示艾司西酞普兰也可以明显改善患者的焦虑症状，其抗焦虑效果与西酞普兰一致。今后可以开展它对焦虑障碍谱系患者的研究，进一步探索其抗焦虑疗效。

总之，本研究结果显示，艾司西酞普兰具有明确的抗抑郁疗效，并且起效迅速，同时对抑郁症患者伴发的焦虑症状也有较好疗效，与文献报道一致［7］。因此有学者建议将艾司西酞普兰作为治疗抑郁症第一线药物。此外，由于作用受体单一，与其他药物的相互作用较少，因此当需要合用其它科药物时，艾司西酞普兰是一种可供选择的具有较高安全性的抗抑郁药物［8，9］。

(注：本研究为药物临床注册试验，资金来源由四川珍珠制药有限公司提供）

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8 Cipriani1 A，Santilli C，Furukawa TA，et al.Escitalopram versus other antidepressive agents for depression.Cochrane Database Sys Rev，2009，2：CD006532.

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Randomized double-blind controlled trial of escitalopram versus citalopram in the treatment of depression

Chen Haiying1，Li Huafang1，Kuang Weihong2，et al.1.Shanghai Mental Health Center，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200030；2.West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041

Objective：Compare the efficacy and safety of escitalopram and citalopram in patients with depression.Methods：This multicenter，randomized，double-blind，double-dummy study enrolled 240 patients who met the Chinese Classification of Mental Disorders(CCMD-3）criteria for depression and randomly assigned them to 6 weeks of treatment with 10-20 mg/d escitalopram(n=120）or 20-40 mg/d citalopram(n=120）.Efficacy was assessed with the Hamilton rating scale for depression(HAMD-17），the Hamilton rating scale for anxiety(HAMA）and the Clinical Global Impression scale(CGI）.Monitoring for adverse events was based on the results of laboratory tests，electrocardiograms，and regular assessments of vital signs.Results：At the end of the study 108 patients remained in the escitalopram group and 104 in the citalopram group.Using the Full Analysis Set method(i.e.，only considering subjects who took at least one dose of the medication）the mean(sd）change in the total HAMD score at 6 weeks in the escitalopram and citalopram groups were not significantly different［15.4(7.1）and 14.5(7.1），P＞0.05］；and the proportions who met criteria for response(78.3%versus 73.3%，respectively），and the proportions who met criteria for remission(57.5%versus 52.5%，respectively）were not significantly different.The results for the HAMA and CGI also found no significant differences between the groups.However，at the end of the second week the response rate was higher in the escitalopram group(22.5%versus 10.8%，P=0.02）and the remission rate was also higher in the escitalopram group(11.7%versus 2.5%，P＜0.01）.The rates of occurrence of adverse events in the escitalopram group(n=39，32.5%）and citalopram group(n=37，30.8%）were not significantly different(P=0.60）.Nausea(12.50%），dry mouth(10.0%）and dizziness(9.2%）were the most frequently reported adverse events in the escitalopram group；and nausea(14.2%）and dry mouth(7.5%）were the most frequently reported in the citalopram group.Conclusion：Escitalopram is as effective as and as safe as citalopram in patients with depression；it may have a more rapid onset of action.

Escitalopram Citalopram Randomized double-blind controlled trial

2010-08-10）

(本文编辑：张红霞）

精神药物新药临床评价研究技术平台(编号：2008ZX09312-003）

1.上海交通大学医学院附属精神卫生中心 200030；2.四川大学华西医院 610041；3.中南大学湘雅二院 410013；4.南京脑科医院 210029；5.杭州市第七人民医院 310013；6.中国人民解放军第四军医大学西京医院 710032。通信作者：李华芳，电子信箱lhlh5@ yahoo.com.cn