喹硫平单药治疗精神分裂症急性发作的疗效和安全性研究

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喹硫平单药治疗精神分裂症急性发作的疗效和安全性研究

路亚洲1王 刚1蔡焯基1谢世平2许秀峰3胡 建4李 洁5肖卫东6钱敏才7唐茂芹8李惠春9张晋碚10潘集阳11

目的 评价喹硫平600～750 mg/d单药治疗精神分裂症急性发作的疗效和安全性。方法 采用多中心、前瞻性、单组、开放性研究。对124例精神分裂症急性发作的住院患者予喹硫平600～750 mg/d单药治疗，观察时间为24周。疗效指标为阳性与阴性综合征量表(PANSS）评分变化，蒙哥马利抑郁量表(MADRS）、Pittsburgh睡眠质量指数(PSQI）及大体评定量表(GAS）的评分。安全性指标包括不良事件的评估、实验室检查和生命体征等。结果 终点时PANSS总分减分值为54.47，与基线相比差异有统计学意义(P＜0.01）。研究终点时，患者的有效率为77.4%(96/124），缓解率为58.1% (72/124）。MADRS、PSQI和GAS各时点评分改变与基线的差异均有统计学意义(P均小于0.01）。PANSS总分、阳性、阴性及兴奋因子分自第1周起即明显下降，减分值分别为10.33、3.52、2.11及3.33 (P均小于0.01）；此后访视点各评分继续减少。最常见的不良事件为便秘(23.3%）、一过性肝功能异常(14.7%）、心动过速(12.4%）、嗜睡(10.9%）和失眠(10.1%），无药物相关的严重不良事件发生。结论 喹硫平600～750 mg/d单药治疗急性精神分裂症安全有效，可改善激越、阳性症状、阴性症状、抑郁症状、睡眠和总体功能。

精神分裂症 喹硫平 疗效 安全性

喹硫平已经被证实能够广泛改善一系列精神分裂症的症状，而且临床上的不良事件也相对较轻，目前尚没有以600 mg为目标剂量的研究，为更全面地了解有关喹硫平治疗中国精神分裂症患者临床有效性及安全性进行如下研究。

1 对象与方法

1.1 研究对象

入组标准：符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD-3）精神分裂症的诊断标准；年龄18～60岁，性别不限；因精神分裂症急性发作而在精神专科住院治疗；总病程1个月～5年；筛查及基线时阳性与阴性综合征量表(PANSS）总分≥60分，且妄想、概念紊乱或幻觉中至少一项评分大于等于4分。所有研究对象的法定监护人均签署知情同意书。排除标准：其他精神障碍，严重躯体疾病，妊娠期或哺乳期妇女，入组前4周内使用过氯氮平或抗抑郁药物、接受过电抽搐治疗者或经系统抗精神病药治疗无效者，入组前3个月内有严重自杀危险或自杀行为以及入组前4周内参加过其他药物试验者等。

研究时间为2006年12月—2007年12月，在11家医疗机构共筛选出149例患者，其中129例精神分裂症急性发作患者接受喹硫平治疗。

入组和完成情况：剔除5例缺乏基线后PANSS评分患者，意向治疗(ITT）人群共124例。其中男54例，女70例；年龄18～59岁，平均(29±10）岁；73例(58.9%）患者首次发作，51例(41.1%）患者反复发作；88例(68.2%）患者为偏执型，4例(3.1%）为青春型，2例(1.6%）为紧张型，35例(27.1%）为未分化型；体重37～107 kg，平均体重(61±14）kg；均为汉族。

124例意向治疗人群中，8例违反治疗方案使用其他药物，9例治疗时间少于28 d，剔除后符合方案治疗人群共107例。接受治疗的129例(安全性人群）中，完成研究76例，急性期治疗阶段脱落29例(不符合入组标准1例，不良事件4例，缺乏治疗反应10例，患者不愿继续研究11例，其他原因3例），巩固期治疗治疗脱落24例(不符合入组标准2例，缺乏治疗反应3例，患者不愿继续研究10例，失访3例，其他原因6例）。

1.2 方法

研究设计 为开放性、单组、多中心临床研究。研究包括筛选期、急性治疗阶段(56 d）、巩固治疗阶段(112 d）。

给药方法 基线时患者开始接受喹硫平(阿斯利康制药有限公司生产；口服片剂，25 mg/片、200 mg/片或300 mg/片）治疗，每日2次。治疗第1天为50 mg，第4天加量到300 mg/d，第7天加量到600～750 mg/d。从治疗第8天到治疗第24周，研究者可以在600～750 mg/d调整剂量。研究期间可短期使用苯海索、劳拉西泮或劳拉西泮的等效物，禁止使用心境稳定剂、其他抗精神病药或抗抑郁剂。

疗效评定 主要疗效指标为PANSS评分，其中兴奋因子分(敌意、冲动控制障碍、兴奋、紧张和不合作）用于评估行为症状，总分、阳性症状分及阴性症状分用于评估精神症状；次要疗效指标包括使用蒙哥马利抑郁量表(MADRS）评估情感症状，使用Pittsburgh睡眠质量指数(PSQI）和大体评定量表(GAS）评估睡眠质量和社会功能。研究开始前对所有研究人员进行量表一致性培训。计算治疗的有效率和缓解率，其中有效定义为(从基线到终点）PANSS总分减分率≥30%，缓解定义为(从基线到终点）PANSS总分减分率≥50%。PANSS评估时点为基线，治疗第1、2、4、6、8、12、16、20、24周末；MARDS评估时点为基线，治疗第1、2、4、6、8周末；PSQI和GAS的评估时点为基线，治疗第4、8、12、16、20、24周末。

安全性评估 在基线和治疗第1、2、4、6、8周末及结束时观察生命体征(体温、心率、血压、呼吸）、体重，评价不良事件/严重不良事件，不自主运动量表(AIMS）、Simpson-Angus量表(SAS）评估；筛选期、基线和治疗第4、8周末及结束时检查血常规、尿常规及血生化常规；筛选期和结束时检查心电图，测定甲状腺功能及血浆泌乳素水平。

1.3 统计方法

患者的所有资料采用SAS软件包统计分析。患者的一般资料、量表评分值变化作统计学描述，对治疗前后各量表评分值较基线的变化采用混合模型重复测量分析法(MMRM，将访视点作为固定因素，参与研究的不同医疗机构作为随机因素，患者的基线总分作为协变量；变量变化参照异构一阶自回归协方差模式），对患者的安全性数据如实验室检查值，生命体征等，如果数据不符合正态分布，采用中位数的表述方法，其治疗前后的差异采用配对样本比较的秩和检验方法。所有的统计检验均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。对主要变量缺失值的估计采用末次观察结转法(LOCF）填补。

2 结果

2.1 疗效结果（ITT人群）

2.1.1 不同时点的有效率和缓解率 第1、2、4、6、8、12、16、20、24周末的有效率依次4.8%(6/124）、28.2%(35/124）、54.8%(68/124）、66.1%(82/ 124）、75.0%(93/124）、75.0%(93/124）、75.0% (93/124）、76.6%(95/124）和77.4%(96/124），缓解率依从为0%(0/124）、3.2%(4/124）、12.9% (16/124）、28.2%(35/124）、34.7%(43/124）、50.0% (62/124）、54.8%(68/124）、58.9%(73/124）和58.1%(72/124）。

2.1.2 PANSS评分变化 基线时PANSS总分、阳性症状分、阴性症状分及兴奋因子分依次为(93.72 ±15.70）分、(24.82±4.70）分、(23.51±6.90）分、(20.68±4.30）分，第1周起上述各项评分即明显下降，此后评分继续下降，与基线相比差异均有统计学意义，见表1。

表1 不同时点PANSS评分与基线比较的减分值 ¯x±s，分

2.1.3 MARDS评分变化 基线MADRS总分为(12.06±8.40）分，治疗第1周、第2周、第4周、第6周和第8周末MADRS评分减分值依次为(3.60 ±0.52）分、(5.45±0.53）分、(6.88±0.53）分、(8.29 ±0.53）分及(8.54±0.54）分，与基线时比较差异均有统计学意义(P＜0.01）。

2.1.4 PSQI和GAS评分变化 基线PSQI总分为(9.95±6.90）分，第4周即明显下降(与基线相比，P＜0.01），此后减分值继续增加，与基线比差异均有统计学意义(P值均小于0.01），见表2。基线GAS评分为(34.72±10.60）分，第4周明显升高(与基线相比，P＜0.01），此后评分继续增加，与基线比差异均有统计学意义(P值均小于0.01），见表2。

2.2 安全性结果（安全性人群）

2.2.1 不良事件的发生率 表4列举了在本研究中出现的常见不良事件(发生率≥3%），发生率≥10%的不良事件为便秘、肝功能异常、心动过速、嗜睡和失眠。

表2 与基线相比不同时点PSQI评分的减分值和GAS评分的增加值 ¯x±s，分

研究中95例(73.6%）患者出现不良事件，与药物相关的不良事件79例(61.2%），1例严重不良事件(吸入性肺炎致住院），系误服氯氮平所致，研究者认为与研究药物无关。绝大部分不良事件为轻度到中度。12例(9.3%）患者出现锥体外系症状，绝大部分为轻度。所有患者入选时AIMS、SAS评分均为0分，治疗第24周末仍均分仍均为0分，与基线相比差异无统计学意义(P＞0.05）。

表3 常见不良事件（安全集） 例数（比例）

2.2.2 实验室检查及生命体征 19例(14.7%）患者出现一过性肝功能异常，6例出现有临床意义的升高(3倍于临床参考值高限），因为加用保肝药物治疗后肝功能恢复正常，没有患者因肝功能异常而中止研究用药。8例患者出现白细胞计数下降，4例被认为与研究药物相关，但无粒细胞缺乏事件发生，患者未出现感染相关的症状或体征，未中止研究用药。患者基线时平均空腹血糖中位数为0.01，治疗第24周末时平均空腹血糖较基线的变化值中位数为0.00，差异无统计学意义(P＞0.05），1例患者出现潜在临床意义的空腹血糖升高(7.8 mmol/L）。患者基线时平均血催乳素水平的中位数为26. 63ng/ml，治疗第24周末时中位数为9.82ng/ml，较基线值差异无统计学意义(P＞0.05）；13例患者出现TSH临床意义的升高，但只有4例报告有甲状腺功能减退。第28周末体重增加大于7%的患者有25例，但只有1例患者报告有体重增加。整个研究过程中血压与心率没有发生临床意义的改变。

3 讨论

文献报道喹硫平治疗急性期精神病患者，其攻击症状在24小时内改善83%［1］，治疗一周患者的简明精神病评定量表(BPRS）总分显著改善［2］，喹硫平600 mg/d可改善敌意和攻击行为［3］。有学者指出喹硫平(600 mg/d）与奥氮平(15 mg/d）、利培酮(5 mg/d）的疗效相似［4］。本研究显示喹硫平治疗精神分裂症患者急性发作时，治疗1周末，PANSS总分、阳性症状总分、阴性症状总分、兴奋因子分总分较基线改变均有统计学意义，且1周有效率达4.8%，提示喹硫平能明显改善患者的行为症状、精神病性症状，起效迅速。本研究还显示这种差异性在研究的整个阶段均有体现，说明喹硫平对精神分裂症患者急性期和巩固期的精神病性症状和兴奋行为症状均有改善作用。

13%～80%的精神分裂症患者存在抑郁症状［5］，本研究中治疗未导致抑郁症状，未出现因抑郁而自杀的现象，在治疗1周末时患者的抑郁症状评分改善，提示喹硫平可改善患者的抑郁症状，与国外研究类似［6］。喹硫平对抑郁症状的改善作用可能由喹硫平直接产生，也可能由去甲喹硫平间接产生。喹硫平可能通过拮抗α2肾上腺素受体、5-HT2A受体和去甲肾上腺素转运体(NET）改善抑郁症状。去甲喹硫平改善抑郁症状可能通过拮抗NET、5-HT2C受体和部分激动5-HT1A受体而实现。

本研究中患者的PSQI总分和GAS总分均有改善，推测患者睡眠质量改善，社会功能的提高可能与文献报道的认知功能改善有关［7-9］。

文献报道喹硫平治疗时不良事件相对较轻［10］。由于锥体外系反应(EPS）发生率低，体重增加和催乳素水平升高的程度较轻，喹硫平较高剂量(600～750 mg/d）在敏感患者人群中耐受性较好［4］。本研究中较常见的不良反应为便秘、心动过速、肝功能异常和体重增加，血糖升高不明显，与上述文献报道相一致。

由于本研究为开放性单组研究，可能会存在评估者偏倚和缺乏对照的局限性，期待以后更全面设计的临床研究。

声明：本研究得到了阿斯利康制药有限公司资助。

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Effectiveness and safety of mono-therapy quetiapine in acute schizophrenia

Lu Yazhou1，Wang Gang1，Cai Zhuoji1，et al.1.Beijing An Ding Hospital，Capital Medical University，Beijing 100088

Objective：Evaluate mono-therapy quetiapine with 600-750 mg daily in the treatment of acute schizophrenia.Methods：In this multicenter，prospective，one-arm，open-label trial 124 patients with acute schizophrenia were given mono-therapy quetiapine(600-750 mg daily）for 24 weeks.The endpoints were the before-after changes in the total score and sub-scale scores of the Positive and Negative Symptom Scale (PANSS），the Montgomery-Asberg Depression Rating Scale(MADRS），the Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI）and the Global Assessment Scale(GAS）.Safety was evaluated by monitoring vital signs，doing lab tests and administering an adverse events rating scale.Results：At the end of the study the mean PANSS score had dropped 54.5 points(P＜0.01），77.4%(96/124）of participants had met criteria for clinical effectiveness，and 58.1%(72/124）met criteria for remission.Changes in MADRS，PSQI and GAS scores from baseline were also statistically significant(P＜0.01）.The PANSS total score，and the excitement，positive syndrome and negative syndrome subscale scores dropped significantly from baseline by the end of the first week (10.33，3.52，2.11 and 3.33 respectively；all Ps＜0.01），and continued to drop thereafter.The most common adverse effects were constipation(23.3%），abnormal liver function(14.7%），tachycardia(12.4%），somnolence(10.9%）and insomnia(10.1%）.There were no severe adverse events related to study treatment.Conclusion：Mono-therapy with quetiapine at a daily dose of 600-750mg is effective and safe in the treatment of acute schizophrenia，producing improvements in agitation，positive symptoms，negative symptoms，depressive symptoms，sleep and overall functioning.

Schizophrenia Quetiapine Efficacy Safety

2010-05-20）

(本文编辑：张红霞）

1.首都医科大学附属北京安定医院 100088；2.南京脑科医院 210029；3.昆明医科大学第一附属医院 650032；4.哈尔滨医科大学附属第一医院 150001；5.广州市精神卫生中心 510120；6.武汉大学人民医院 430060；7.湖州市第三人民医院 313000；8.山东省精神卫生中心 250014；9.浙江大学医学院附属第二医院 310009；10.中山大学附属第三医院 510630；11.暨南大学附属第一医院510630。通信作者：王刚，电子信箱gangwangdoc@gmail.com