围绝经期晚期乳腺癌卵巢功能检测与内分泌治疗相关性临床研究

刘显红 左学荣 崔洪霞 程颖

130012 吉林省肿瘤医院 (刘显红 左学荣 崔洪霞 程颖)

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，他莫西芬(TAM)是目前应用最为广泛的内分泌药物，一度是内分泌治疗的金标准。第3代芳香化酶抑制剂(AIs)的出现使乳腺癌内分泌治疗从TAM时代走向AIs时代，AIs已经成为绝经后乳腺癌的标准辅助治疗，并已用于绝经后激素受体阳性转移性乳腺癌(MBC)的二线或一线治疗。国际多中心临床研究证明，作为MBC内分泌治疗的一线药物，第3代AIs亦明显优于TAM。近年来,AI已迅速成为绝经后乳腺癌内分泌治疗的标准之一。

绝经是指女性月经永久的终止。围绝经期从接近绝经时出现的与绝经有关的内分泌、生物学、临床特征时至绝经1年内期间，即绝经过渡期至最后一次绝经后1年。为了使围绝经期病人能得到合理的内分泌治疗，我院于2006年申报长春市科委课题〔围绝经期晚期乳腺癌卵巢功能检测与内分泌治疗相关性临床研究〕，自2006年至今收集围绝经期病人80例，E2、FSH达到绝经标准者随机分成2组，其中20病人给予芳香化酶抑制剂治疗，其中20例病人给予三苯氧胺口服，E2、FSH达到绝经标准者20例给予三苯氧胺口服，另外20例皮下注射戈舍瑞林3.6毫克(诺雷得)每月1次药物去势治疗，同时口服芳香化酶抑制剂阿那曲唑(瑞宁得)1毫克每日1次治疗，现将结果报告如下：

1 对象及方法

1.1 病例选择及一般资料 本组入选患者80例围绝经期乳腺癌病人，均为女性，年龄45～58岁之间，中位年龄52岁。均经病理学证实为乳腺癌患者，自愿接受内分泌治疗，病情进展后可行全身化疗及其他治疗。初治组20例，复治组60例，病理组织均雌激素受体(ER)阳性，CerbB-2阳性者17例，有可测量病灶，KPS评分大于60分54例，低于60分16例，治疗前血尿常规，肝肾功能均正常。其中导管浸润癌42例，单纯癌36例、髓样癌2例。合并肺内转移15例，

1.2 治疗方法 80例为围绝经期晚期乳腺癌病人，清晨空腹采抗凝血5毫升，离心后利用血清，药盒采用新型磁颗粒放射免疫分析方法，通过卵巢功能检测，E2、FSH达到绝经标准者其中20例采用阿那曲唑(瑞宁得)1毫克每日1次口服，其中20例采用三苯氧胺20毫克每日1次口服，未达到绝经标准者20例采用三苯氧胺20毫克每日1次口服，其中20例皮下注射戈舍瑞林(诺雷得)3.6毫克每月1次药物去势治疗，同时口服芳香化酶抑制剂阿那曲唑1毫克每日1次治疗，1个月后观察客观有效率、疾病控制率、肿瘤无进展生存期、总生存期。

1.3 疗效及毒性评定标准 按照WHO抗肿瘤药物客观疗效标准进行评价，分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)，进展(PD)。有效(RR)为CR+PR，临床获益为CR+PR+SD。毒性评价标准依据NCI CTC第3版。

1.4 统计学方法 研究资料采用SPSS13.0统计软件进行x2检验，P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效 随访到目前为止，我们总结了80例围绝经期晚期乳腺癌病人，通过测定血清E2、FSH，达到绝经范围者随机分成2组，其中20例采用阿那曲唑1毫克每日1次口服，其中20例采用三苯氧胺20毫克每日1次口服；血清E2、FSH，未达到绝经范围者20例口服三苯氧胺20毫克每日1次口服治疗，其中20例皮下注射戈舍瑞林(诺雷得)3.6毫克每月1次药物去势治疗，同时口服芳香化酶抑制剂阿那曲唑1毫克每日1次治疗，1个月后观察客观有效率、疾病控制率、肿瘤无进展生存期。其中20例口服阿那曲唑病人无CR病人，PR11例，SD6例，PD3例，总有效率55%(11/20)，临床获益率85%(17/20)，中位生存期13.5个月，PFS 9.0个月；20例口服三苯氧胺病人，PR6例，SD9，PD5例，总有效率占30%(6/20)，临床获益率75%(15/20)，中位生存期10.2个月，PFS 6.0个月。血清E2、FSH，未达到绝经范围者20例口服三苯氧胺20毫克每日1次口服治疗，无CR病人，4例PR，8例SD，8例PD，总有效率占20%(4/20)，临床获益率60%(12/20)。中位生存期9.6个月，PFS 3.2个月；20例皮下注射戈舍瑞林(诺雷得)3.6毫克每月1次药物去势治疗，同时口服芳香化酶抑制剂阿那曲唑1毫克每日1次治疗，无CR病人，10例PR，6例SD，5例PD，总有效率占50%(10/20)，临床获益率80%(16/20)。中位生存期12.4个月，PFS8.3个月。

绝经后阿那曲唑组和绝经前药物去势组均分别与绝经前组总有效率有显著性差异(P＜0.05)，绝经后阿那曲唑组与绝经前药物去势组总有效率及临床获益率相近；总有效率绝经后三苯氧胺组优于绝经前三苯氧胺组，但无统计学意义；临床获益率四组之间均无显著性差异(P＞0.05)。

绝经后阿那曲唑组和绝经前药物去势组分别与绝经前三苯氧胺组PFS有显著性差异(P＜0.05)；其余组之间PFS无统计学意义，中位生存期四组之间均无显著性差异。

2.2 毒副反应 随访到目前为止，内分泌治疗的副作用很小，本研究病人口服三苯氧胺的主要副作用有：食欲不振、恶心、少数有呕吐、面部潮红、皮疹，极少数病人可出现白细胞、血小板减少，未出现血栓栓塞及子宫内膜癌；口服芳香化酶抑制剂的副作用包括皮肤潮红，阴道干涩，食欲不振、恶心、少数有呕吐，乏力、关节痛/强直、头痛，无阴道出血现象，内分泌治疗药物的副作用相对发生较低，一般都不严重，无因副作用停止治疗。

表1 近期疗效比较

表2 PFS及生存期比较

3 讨论

乳腺癌内分泌治疗已有百余年的历史，改变乳腺癌患者激素水平能够抑制肿瘤生长，并可使转移病灶退缩，切除晚期乳腺癌患者的卵巢、肾上腺或垂体，可使肿瘤缩小，控制症状[1]。内分泌治疗的基本药物有抗雌激素类、芳香化酶抑制剂、促黄体生成素释放激素类似物、雌或雄激素和孕激素。当前乳腺癌内分泌治疗的重大进步是新一代芳香化酶抑制剂(AIs)的研发使用。芳香化酶抑制剂作用机制：芳香化酶抑制剂主要通过抑制芳香化酶，阻断雄烯二酮和睾酮转化为雌激素而降低循环中和肿瘤内激素水平，从而阻断了雌激素对于肿瘤细胞的生长刺激。绝经后妇女的雌激素水平来源于肾上腺类固醇激素(雄烯二酮、睾酮)的转化以及卵巢外(肝、脂肪组织、肌肉)的芳香化作用，芳香化酶抑制剂对绝经后病人有效。

一项国内临床研究结果显示：绝经前和围绝经期妇女采用卵巢去势辅助治疗均有利于患者无病生存率和总生存率改善，而药物性卵巢去势与卵巢切除去势或放疗去势疗效相当。另外一项临床研究，对于晚期绝经后乳腺癌患者随机分为两组，一组口服三苯氧胺17例，另一组口服来曲唑17例，来曲唑组其近期疗效及2年生存率明显好于三苯氧胺组(88.2%VS70.5%，58.8%VS35.3%)[2]。一项瑞宁得治疗绝经后晚期乳腺癌临床研究，61例绝经后晚期乳腺癌患者口服瑞宁得1毫克每日1次治疗2周内及治疗4周后的3天内检测雌二醇水平，同时评价疗效及不良反应，结果显示：有效率25%，绝经时间长者优于绝经时间短者[3]。因此芳香化酶抑制剂治疗对于ER阳性绝经后乳腺癌患者治疗非常重要。而判断是否绝经也很重要。

对于围绝经期乳腺癌病人内分泌治疗是否可以采用芳香化酶抑制剂治疗呢？目前这方面临床研究资料较少，以往治疗较混乱，停止月经的围绝经期病人卵巢功能开始逐步衰退，不一定立即完全消失，以往此部分病人按绝经前口服三苯氧胺治疗；但对于年龄较大，卵巢功能衰退，以后有可能永久停止月经病人，口服芳香化酶抑制剂治疗可能会显著延长PFS时间，有更高的客观反应率及临床获益率，并降低静脉血栓栓塞及子宫内膜癌风险；另外有些人认为病人进入围绝经期，卵巢功能下降，直接口服芳香化酶抑制剂治疗，但对于体内雌二醇及FSH未达到绝经标准的病人口服芳香化酶抑制剂无效，可能会延误病情。我们通过检测雌二醇及FSH水平，达到绝经标准病人分别口服芳香化酶抑制剂和三苯氧胺，比较两者的疗效、PFS、总生存期;未达到绝经标准者分别口服三苯氧胺和皮下注射戈舍瑞林药物去势同时口服芳香化酶抑制剂，比较两者疗效、PFS、总生存期。通过本项临床研究确定对于围绝经期晚期乳腺癌病人及时采取有效的内分泌治疗手段，可改善病人生存质量，延长病人生存期，造福于广大患者，带来巨大社会效益。

本研究结果显示：对于ER阳性围绝经期晚期乳腺癌病人，通过测定血清E2、FSH，绝经后阿那曲唑组和绝经前药物去势组均分别与绝经前组总有效率有显著性差异(P＜0.05)，绝经后阿那曲唑组与绝经前药物去势组总有效率及临床获益率相近；总有效率绝经后三苯氧胺组优于绝经前三苯氧胺组，但无统计学意义,考虑与本项研究样本量少有关；临床获益率四组之间均无显著性差异(P＞0.05)。绝经后阿那曲唑组优于三苯氧胺组，但无统计学意义，可能与样本量少有关；绝经后阿那曲唑组和绝经前药物去势组分别与绝经前三苯氧胺组PFS有显著性差异(P＜0.05)；其余组之间PFS无统计学意义，中位生存期四组之间均无显著性差异。

从以上结果可以看出，对于ER阳性围绝经期晚期乳腺癌病人，尤其是体弱病人，不能耐受全身化疗者，通过测定E2、FSH水平，及时采用合理的内分泌治疗手段，可以提高部分围绝经期病人内分泌治疗疗效和延长生存期，由盲目施治发展到在通过测定体内激素水平指导下的预见性治疗，使部分ER阳性的达到绝经标准的围绝经期乳腺癌病人及时使用芳香化酶抑制剂和部分未达到绝经标准的晚期病人及时采用药物去势后并口服芳香化酶抑制剂，以使病人及早受益，改善病人临床不适症状，延长病人生存期，降低病人不必要费用，造福于广大病人，带来巨大的社会效益。由于本项临床研究样本量较少，其结果供大家参考，以后需继续扩大样本量进一步开展临床研究。

[1] 陈功风.乳腺癌内分泌治疗临床进展[J].中华现代外科学杂志,2008,5(3)：224－225.

[2] 周力恒,陆劲松,邵志敏,等.绝经前和围绝经期妇女乳腺癌内分泌治疗进展[J].中国肿瘤,2007,16(10):793－796.

[3] 王彦君.两种内分泌治疗方法治疗乳腺癌的临床对比研究[J].中国现代医生,2008,46(36):11-12.