益心舒胶囊对老年充血性心力衰竭患者利钾尿肽、心房钠尿肽的影响

华 宁,唐发宽,唐雪正,陆 宏

充血性心力衰竭(CHF)是由各种心脏疾患引起的以慢性心脏泵功能受损而出现血流动力学障碍为特点的临床综合征,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和β受体阻滞剂已广泛应用于心力衰竭治疗,但在临床实际应用中,仍有许多患者未达到满意效果。益心舒胶囊由人参、麦冬、五味子、黄芪、丹参、川芎、山楂7味药材组成,功效为益气复脉,活血化瘀,养阴生津[1]。适用于气阴两虚,心悸脉结代,胸闷不舒、胸痛及冠心病、心绞痛症状者。本研究在ACEI、β受体阻滞剂等常规药物治疗基础上加用益心舒胶囊治疗老年CHF患者,观察CHF患者心功能、外周血利钾尿肽(KP)、心房钠尿肽(ANP)水平变化,以期对改善CHF患者临床预后提供帮助。

1 资料与方法

1.1 研究对象 CHF患者84例,男57例,女27例,年龄62岁～83岁(72.23岁±9.11岁)。均为我院2007年4月—2009年2月住院及门诊患者,其中NYHA心功能Ⅱ级5例,Ⅲ级28例,Ⅳ级51例。心衰诊断标准采用Fram inghan标准。超声心动图左室射血分数(LVEF)＜40%或LVEDD＞55mm。所有患者随机分为两组。常规治疗组42例,男28例,女14例,年龄73.75岁±10.84岁,病程10.8年±5.1年。使用硝酸异山梨酯+氢氯噻嗪+地高辛+β受体阻滞剂+ACEI/ARB,其中NYHA心功能Ⅱ级3例,心功能Ⅲ级15例,Ⅳ级24例;陈旧性心肌梗死23例,扩张性心肌病2例,风湿性心脏病3例,高血压心脏病14例。益心舒组42例,男29例,女13例,年龄71.14岁±9.57岁,病程10.3年±5.4年。在常规治疗基础上加用益心舒胶囊(贵州信邦制药股份有限公司每粒0.4 g)1.2 g,每日3次口服,共治疗12周,其中NYHA心功能Ⅱ级2例,心功能Ⅲ级13例,Ⅳ级27例;陈旧性心肌梗死25例,扩张型心肌病3例,风湿性心脏病3例,高血压性心脏病11例。两组患者年龄、性别、病程、心功能、病种构成上比较差异无统计学意义(P＞0.05)。排除标准:严重肝肾功能不全、内分泌疾病,严重先心病、心律失常和恶性肿瘤患者及数据记录不全者。

1.2 方法

1.2.1 标本采集 CHF患者分别于入院时、入院后第1周及随访12周抽血留取标本。各组均于清晨空腹采取静脉血5 m L,注入含100g/LETA和抑肽酶各30μL的试管中,混匀,3 000 r/min离心10 m in,分离血浆,-80℃冰箱保存待测KP、ANP。

1.2.2125I-KP的制备 取5μg KP(美国Phoenix Pharm,INC),加入含10μg Iodogen的试管中,加入37 GBq的Na[125I],反应4 min,取出反应物即终止反应,将其直接移至反向C18高压液相层析柱上(0.39 cm×30 cm),用(200～600)g/L乙腈(含有1 g/L三氟乙酸)梯液洗脱,速率为0.4 m L/m in,得到放射比活为64.75 PBq/moL的KP标记物,使用时,用0.1mol/L,pH 7.4的PBS(内含1g/LB)SA,1g/LNaN 3,1g/LNaCl,1 m L/L T ritoX-100)放免缓冲液稀释成工作溶液。

1.2.3 KP的放免分析 取上述留取的血浆标本100μL,加入兔抗人KP抗血清100μL(Phoenix Pharm,INC),在4℃下孵育过夜,再加入100m L125I-KP(每管15×10-3/m in),于4°C下孵育24h,加入500μLPR分离剂,混匀室温放置15min,4℃,3 000 r/min离心20 min,取沉淀作γ计数,再根据同时用KP标准品(PhoenixPharm,INC)配制的标准曲线计算出样品的KP含有量,此标准曲线测定范围是(35.7～2 329.1)pmol/L,非特异结合＜6%,批间、批内变异系数分别是(9.7±2.3)%(n=5)和(6.5±1.7)%(n=10)。KP抗血清具有很强的特异性,与ANP、内皮素、降钙素基因相关肽及血管紧张素均无交叉反应。

1.2.4 ANP的放免分析 血浆样品的ANP含量采用东亚免疫技术研究所提供的放免药盒,依说明书测定完成。

1.3 心功能测定 采用美国IU 22-5000超声诊断仪,应用心尖双平面Simpson法分别测定治疗前后LVEF、左室短轴缩短率(FS)、心脏指数(CI)。所有入选患者均在入选时及随访12周时行超声心动图检查。

1.4 统计学处理 使用SPSS 10统计软件,计量资料以均数±标准差(±s)表示,并进行正态性检验,采用t检验。

2 结 果

2.1 益心舒胶囊治疗前后各项指标的变化 两组治疗前后心率(HR)、平均动脉压(MBP)、心功能分级较治疗前均不同程度改善,外周血KP、ANP水平均有显著下降(P＜0.05),同时LVEF、FS、CI也明显上升(P＜0.05)。治疗后益心舒组与常规组比较,心率、平均动脉压、心功能无统计学意义(P＞0.05);益心舒组KP水平较常规组下降明显(P＜0.05);超声心动图指标比较LVEF、FS、CI升高较常规组明显,但均无统计学意义。详见表1。

表1 两组患者各项临床指标变化(±s)

表1 两组患者各项临床指标变化(±s)

组别n MBP mmHg HR/min心功能级LVEF%FS%CI L/(min◦m2)ANP pg/L KP pmol/L常规组 治疗前42 93.7±15.6 91.3±12.6 2.9±1.1 38.9±5.7 23.0±6.6 2.5±2.1 387.24±108.17 354.62±102.57治疗后42 86.1±10.41)77.5±6.81)2.2±0.91)46.3±6.91)32.1±8.51)3.7±1.81)285.43±97.691)284.58±89.771)益心舒组 治疗前42 94.3±13.2 92.8±15.6 2.7±1.2 38.4±4.8 23.0±5.9 2.6±1.8 392.94±109.62 387.03±112.36治疗后42 85.3±11.81)76.3±7.41)2.1±0.71)48.2±6.31)34.9±7.61)3.9±1.61)279.13±95.141)236.73±86.741)2)与同组治疗前比较,1)P＜0.05;与常规组治疗后比较,2)P＜0.05

2.2 不良反应 在治疗期间益心舒组有1例患者出现头晕,无头痛,未经特殊处理,自行缓解,1例患者第4天出现轻度恶心,次日症状缓解,继续治疗无恶心,余患者未见不良反应。常规组1例出现恶心、呕吐,1例轻微头痛,均很快缓解。两组患者治疗中均未出现过敏、休克、皮疹、发热、消化道出血和脑出血等并发症。疗程结束后,查血、尿、便常规,肝、肾功能,两组均未见异常改变。

3 讨 论

CH F患者体内交感神经系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)等功能亢进,在既往的研究中已发现CHF患者血浆ANP分泌明显增多。KP同ANP均来源于同一前体分子——心房钠尿肽前体(Pro-ANP),在心房合成后的多肽储存在心肌细胞储藏颗粒中,当心力衰竭发生左右心房充盈压升高时,心房扩张或心房壁受到牵拉刺激ANP释放入血,当心力衰竭继续加重时心室的扩张也参与了KP及ANP合成和释放,经血液循环而分布全身[2]。而KP具有抑制Na+-K-ATP酶的作用,其体内生物活性作用比ANP持久,较ANP具有更高的血浆浓度和稳定性[3]。唐发宽等[4]研究表明,KP和ANP两者水平变化有助于CH F的诊断、判断治疗效果以及预后评价。

目前在CH F的治疗中,利尿剂、洋地黄类药物、ACEI/ARB及β受体阻滞剂作用经循证医学证实并广泛应用于临床,但在治疗中发现许多患者仍未能达到满意的治疗效果,这可能是与神经内分泌因子的激活未被充分抑制,不能完全阻断AngⅡ,引起醛固酮逃逸等机制有关;同时在大剂量的利尿剂、洋地黄类药物、ACEI/ARB及β受体阻滞剂作用下,可能出现低血压、低心排量和慢心率状态,使得ACEI、β受体阻滞剂无法达到靶剂量而限制了其药理作用的实现。因此探索应用中药联合西药治疗CHF具有积极意义。

益心舒胶囊主要由人参、麦冬、五味子、丹参、黄芪、川芎、山楂7种中药组成。现代药理实验证明:人参有保护心肌细胞功能,降低心脏前后负荷,能提高心肌收缩力和增加频率,从而达到抗心肌缺血、抗休克及强心作用[5];麦冬有明显增加小鼠心肌营养血流量的作用,可改善心肌收缩力和泵功能[6];丹参可抑制血管平滑肌增殖,影响血小板聚集[7];黄芪有清除氧自由基,增高血清中超氧化物歧化酶,扩张血管和改善心功能的作用[8];川芎能抑制血小板黏附、聚集并激活和释放生长因子[7];五味子、山楂具有降血脂,增强代谢及免疫功能的作用[9]。通过对相关中药成分的现代药理学分析,显示上述诸药合用首先可提高心肌收缩力,其次通过联合抑制血小板和促凝血因子活化,降低血液黏稠度及增加冠状动脉供血,同时可减轻血管壁炎症反应,保护内皮细胞,增强心肌细胞对缺氧耐受能力。本研究试图通过研究CHF患者临床症状、超声心动图指标及特别是ANP、KP的变化,观察益心舒对CHF患者的治疗效果。

本研究中常规组和益心舒组CHF患者治疗前临床症状、心功能分级,超声心动图LVEF、FS、CI指标及外周血KP、ANP水平均无统计学意义;治疗后两组上述各项指标较治疗前均有不同程度改善。但对比两组治疗后的各项指标变化,仅KP水平变化中表现有统计学意义(P＜0.05)。目前尚不清楚益心舒胶囊各中药成分对KP变化的影响机制,但考虑一方面与益心舒胶囊能提高CHF患者心肌收缩力、改善内皮功能紊乱、间接抑制RAAS系统亢进有关,另一方面可能与KP较ANP具有更高的血浆浓度和稳定性,从而有可能较灵敏地反映出其差异性,但需进一步研究明确。

益心舒胶囊通过改善神经内分泌系统及血管内皮系统的功能而更好改善CHF患者的临床症状和心功能,从而达到临床治疗目的。同时在本研究中未见明显不良反应,提示长期服用此药无明显毒副反应。因此在常规西药治疗基础上加用益心舒胶囊,较单纯西药治疗能更有效改善心功能,防治充血性心力衰竭。

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