广泛神经源性损害患者的临床分析

孙瑞迪 曾艳平 初 红 罗 君 彭 彬 董红娟 卢祖能

经典肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)表现为以四肢肌无力、说话吐词不清及吞咽困难起病,既有上运动神经元(upper mo-tor neuron,UMN)、又有下运动神经元(lower motor neuron,LMN)病损征象,呈进行性病程,平均生存时间3～5年[1～3],50%患者起病后3年内死亡[2];ALS的诊断标准[4～6]已被公认,且建立了诊断确定性的不同水平(diagnostic levels of diagnostic certainty)即诊断级别。然而,在疾病早期阶段,其临床表现多变,且没有任何生物学方面的诊断性标志,难以确诊[1];因此ALS的诊断及诊断延误仍然是常见的临床问题[7];而且,不同ALS亚型患者的病情进展及预后情况差异很大[8～11]。在疾病早期阶段,其临床表现多变。

众所周知,对LMN病变而言,针肌电图的价值非常重要[4,6]。所谓“广泛神经源性损害”,是指前角细胞(或/和脑干运动神经元)在肌电图上损害的表现[12],是诊断ALS的重要依据。然而,首次就诊时肌电图显示为广泛神经源性损害患者,临床诊断为ALS到底占多大比例?另外,关于ALS患者病情进展及预后评估,改良肌萎缩侧索硬化评分(A LS functional rating scale,ALSFRS-R)[13]是疾病进展有价值的指标之一,但不能完全反映疾病的严重程度[14],且其不同诊断级别对患者预后的判断意义不大[15]。为此,我们通过前瞻性研究,旨在了解广泛神经源性损害患者临床诊断为ALS的比例,并探讨相关临床资料对疾病进展情况的判断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2008年2月～2010年1月两年间因缓慢起病、逐渐进展的肌肉无力、萎缩、痉挛、束颤就诊,且针肌电图呈广泛神经源性损害[12]者均被纳入、登记建档。主要记录年龄、首发起病部位、4个不同区域(球、颈、胸、腰骶)的 UMN 和 LMN 病损体征[4～6]、A LSFRS-R以及病程(患者主诉首发症状/体征的日期至2010年1月31日)。

1.2 研究设计及方法 纳入的患者均记录临床表现、A LSFRS-R以及电生理结果。在其中的部分患者进行了其他辅助检查,主要包括脑脊液常规、生化和IgG寡克隆带检查,以及头、颈MRI扫描等,结果均正常。

1.2.1 ALSFRS-R 包括对患者的语言、流涎、吞咽、书写、进食、着装和个人卫生、翻身和整理床单、步行、爬楼梯、呼吸困难、端坐呼吸以及呼吸不全共十二个方面进行评估,每项 0～4分,总分48[13],分值越低提示患者神经功能受损越严重。首次就诊后定期随访(包括电话随访)并记录患者的ALSFRSR变化或进展,了解存活状况等。

1.2.2 诊断级别 参照国内、外现有的ALS诊断标准[4,5],以Awaji-shima专家共识的推荐确定A LS诊断级别,分为临床肯定型(Clinically definite A LS)、临床拟诊型(Clinically p robable ALS)、临床可能型(Clinically possible ALS)[6]。

1.2.3 统计学处理 采用SPSS 11.5软件进行统计学分析,采用Ko lmogorov-Smirnov判断计量数据是否符合正态分布,正态分布的计量数据用均数±标准差(±s)表示,偏态分布的数据采用 P25、P75表示。符合正态分布分别采用方差分析和t检验,率的检验采用 χ2检验;使用Levene对两组计量资料作方差齐性检验。检验水准α=0.05,P＜0.05认为差异在统计学上有显著性意义。

2 结 果

2.1 临床诊断及其级别 广泛神经源性损害患者共80例,男46例、女 34例,年龄 17～ 74岁,平均(50.6±11.20)岁。19例(23.75%、19/80)为下运动神经元综合征(lower motor neuron syndrome,LMNS)[2,11]患者,61例(76.25%、61/80)为不同诊断级别的ALS(Awaji-shima标准)[6]。其中临床肯定型 24例(30%、24/80),临床拟诊型 22例(27.5%、22/80),临床可能型 15例(18.75%、15/80)(χ2=0.067,P=0.381)。

2.2 临床指标及其比较 (1)在不同诊断级别的ALS中,首发起病部位在延髓者,临床肯定型的例数多于拟诊型和可能型(P＜0.05);(2)A LSFRS-R分值13 ～ 42,平均35.35±6.17(P25为 32分,P75为39分);病程2～72月,平均(2.25±1.24)年。与临床拟诊型和可能型患者组比较,肯定型组病程更短,ALSFRS-R分值更小;与 LMNS患者组比较,ALS组ALSFRS-R分值更小,病程更短(P均＜0.05)(参见表1)。

3 讨 论

A LS临床特点所体现的是从皮质到脊髓前角各水平运动神经元丧失。LMN丧失导致肌肉进行性无力和萎缩,皮质脊髓UMN丧失可能出现肌张力增高、反射异常活跃乃至亢进及病理反射[1～3]。目前公认的ALS诊断标准是必须满足如下所有条件,并且必须排除其他原因所致的如下表现：(1)有UMN受累的证据;(2)有LMN受累的证据;(3)有疾病进展的证据(既有起病部位的进展,也有起病部位之外的进展)。从神经系统相关区域来考虑LMN病损的临床特征,涉及球部(面部、嘴部和咽喉部的肌肉)、颈部(头后部和颈部、肩部和上背部以及上肢的肌肉)、胸部(胸腹部以及脊柱中线部位的肌肉)、腰骶部(下背部、腹股沟以及下肢的肌肉)4个区域[2,4]。由于没有特定的生物学指标,很多疾病易与ALS混淆。当疾病更广泛(也就是身体更多区域受累,更多区域同时存在UMN、LMN)时,单凭临床表现疑为 ALS的可能性就更大。当疾病进展至晚期,且累及身体的许多区域,基于患者的外表以及神经系统检查所见或许就可能作出诊断。然而,当患者仅出现最初症状时,作出诊断并非易事。

表1 广泛神经源性损害患者的临床资料一览表

Awaji-shima专家共识确定标准去掉了“实验室支持-拟诊型ALS”这一诊断级别,更有效地应用神经电生理以促进早期诊断,并强调了LMN电生理征象的重要性[6]。ALS的电生理特点是广泛神经源性损害,但广泛神经源性损害并非百分之百为前角细胞损害[12]。本组资料中,广泛神经源性损害的患者中虽然不同诊断级别的A LS患者占大部分(76.25%),但临床肯定型仅 1/3。一方面,颈、胸和腰骶神经根同时存在病变,以及多发性神经病等也可表现为广泛神经源性损害[12];另一方面,对于临床拟诊型和可能型ALS患者而言,随访病情进展很重要。

诸如进行性肌萎缩(progressivemuscular atrophy,PMA)等无 UMN体征的LMNS,与 ALS之间的关系一直有争议[2,11]。许多PMA患者的病程与经典ALS无差别,最终会发展为完全的ALS,但有些患者进展相当缓慢,提示其为脊髓性肌萎缩(spinalm uscular atrophy),一种破坏性小得多的运动神经元病的变异型[2]。进行性球麻痹罕见,疾病局限于延髓肌肉,延髓肌肉最先受累者,大多数会进展为经典ALS。缓慢进展且缺乏UMN体征者强烈提示类ALS综合征。延髓脊髓性肌萎缩(bu lbospinal muscular atrophy)即肯尼迪综合征——X 连锁(Xq11-q12)隐性LMNS,虽然从学术上是脊髓性肌萎缩的变异型,但可与A LS相混淆[2]。有研究长期随访病程至少4年(旨在排除ALS患者)的LMNS患者,结果表明,如果肌肉受累呈节段性分布,LMNS以及病程至少4年的患者预后通常良好[11]。本组资料中,LMNS病例数接近1/4,虽然占了一定比例,但限于研究期限,未能进行较长期(至少4年)随访,尚不能完全排除那些最终发展为经典ALS的患者以及其他非A LS患者。

A LS患者病情进展速度和预后各异。一般而言,起病年龄较小及肢体起病者,预后相对良好[2];而经典ALS患者50%起病后3年内死亡[1,2]。研究表明,ALS患者预后不良的指征包括发病时年龄大、用力肺活量低、从首发症状到就诊时间短和以球部征候起病者[16]。ALSFRS-R[13]是一种兼具评估患者日常生活及整体功能的量表,具有很好的内部联贯性,可靠性,能真实的反映疾病的进展。它弥补了以前量表中对患者呼吸功能及吞咽功能评估精确性不高、所占比例不如四肢的缺陷。分值较低的患者生存时间短于分值较高者。预期ALS的进展发生于首先受累的区域之内,然后进展至邻近区域。随着ALS的进展,患者的功能及独立能力减弱。对A LS患者的标准化评估,ALSFRS的制定使之更便利,已得到广泛应用。ALS的不同诊断性水平中,临床肯定型患者病情最严重,处于疾病的中晚期。本组资料中,从表1可以看出,LMNS患者的ALSFRS-R分值比ALS组更高、病程更长;在不同诊断级别的ALS中,首发起病部位在延髓者,临床肯定型的例数多于拟诊型和可能型,而且A LSFRS-R分值更低、病程更短——由此提示疾病进展快,大多处于疾病的中晚期,预后不佳。

综上所述,广泛神经源性损害患者中临床肯定型仅占1/3;延髓起病、病程短和临床评分低提示预后不良。本研究的局限性在于没有足够的随访时间,以得出更完整的资料。

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