美多芭联合吡贝地尔治疗中晚期帕金森病的疗效观察

郑长民 孙桂丽 陈 蕾

1 淄博市山东万杰医学院解剖学教研室（255213）

2 广西医科大学第一附属医院（530021）

3 青岛大学医学院生理学教研室 （266021）

帕金森病(Pakinson's disease，PD)是一种常见的进行性中枢神经系统变性疾病，主要病变在黑质和纹状体，主要症状是震颤、肌强直及运动减少。迄今，美多芭(Madopa)仍然是治疗PD最有效的药物之一。然而长期服用大剂量美多芭会出现运动并发症，如剂末效应、“开-关”现象、峰期不自主舞蹈样运动等不良反应[1]。此时，增加美多芭不但疗效不佳，反而会增加不良反应，而联合使用吡贝地尔则有效，后者是一种缓释型多巴胺受体激动剂，直接作用于纹状体多巴胺受体，具有治疗震颤、肌强直和运动减少的作用。美多芭联合吡贝地尔治疗中晚期帕金森病，效果显著，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

2006年10月至2008年10月门诊和住院患者60例，男31例，女29例，年龄51～75岁（63.8±7.3岁），病程3.7～11.6年(5.4年±3.5年)。按照随机的原则分为美多芭组对照组和美多芭+吡贝地尔组治疗组。对照组31例，男16例，女15例；发病年龄51～76岁(63.2岁±6.3岁)；病程3.8～11.3年(5.2年±3.6年)；病情严重程度用Hoehn-Yahr评定标准[2]分期，其中Ⅱ期15例，Ⅲ期12例，Ⅳ期4例。治疗组29例，男15例，女14例；发病年龄52～75岁(64.3岁±7.1岁)，病程4.1～11.8年(5.3年±3.5年)；其中Ⅱ期14例，Ⅲ期12例，Ⅳ期3例。两组病例在年龄、性别、病程、病情分期上差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。所有病例均无精神病和消化性溃疡病史，无使用抗精神病药物和抗抑郁药物史。

1.2 病例纳入和排除标准

诊断符合英国帕金森协会PD诊断标准[3]：①缓慢起病；②具有静止性震颤，强直，运动减少三项中至少两项；③左旋多巴治疗试验有反应④年龄＞50岁的中晚期PD患者。排除标准：明显的锥体束征，运动性震颤而非静止性震颤，明显的自主神经受损症状，多次发生的不明原因的晕厥，起病后很快发生的智能下降，垂直性眼球运动麻痹，角膜Kayser-Fleischer环等；所有患者均行头颅CT或MRI检查，明显的双侧基底节钙化、明显的纹状体腔隙性梗死、脑积水和脑白质异常者也排除在外。

1.3 治疗方法

①对照组每次服用美多芭(上海罗氏制药公司)1/4片(62.5 mg)，逐渐增量至1/2片(125 mg)，3次/d，每日药量300～600 mg，一般调药期是1～2个月。②治疗组患者在服用美多芭的基础上加服吡贝地尔(施维雅制药公司)，50mg/d，逐渐缓慢增加剂量，疗效显著则维持该用量，不良反应明显则减量或加服多潘立酮等，泰舒达用量逐渐增至150～250mg/d，分2次口服。

1.4 疗效判定

每例患者治疗前都进行Hoehn-Yahr临床评定分期，以判断疾病的程度。在治疗前、治疗2周、2个月、12个月时观察患者语言表达、面部表情、手部动作、腿部灵活性、坐起立运动、静止性震颤、强直、姿势、行走时上肢摆动情况、步态等，并进行改良Webster评分和PD统一评分量表(UPDRS)运动评分。其疗效评定标准：100%为痊愈；50%～99%为显效；20%～49%为进步；1%～19%为稍有进步；0为无效。稍有进步以上累计为总有效，进步以上为累计为显效。

表1 治疗前后两组PD患者改良Webster评分比较(±s，分)

表1 治疗前后两组PD患者改良Webster评分比较(±s，分)

注：△与治疗前相比，△P＜0.05，*与对照组相比，* P＜0.05

组 别 例 数 治疗前 治疗2周 治疗2个月 治疗12个月对照组 31 18.23±3.23 14.21±4.82 14.35±4.78 14.57±4.13治疗组 29 18.14±3.45 13.28±3.18 10.01±3.10△* 9.58±3.27△*

表2 治疗前后两组PD患者改良UPDRS运动评分比较(±s，分)

表2 治疗前后两组PD患者改良UPDRS运动评分比较(±s，分)

注：△与治疗前相比，△P＜0.05，*与对照组相比，* P＜0.05

组 别 例 数 治疗前 治疗2周 治疗2个月 治疗12个月对照组 31 32.21±6.51 26.12±6.34 24.32±8.25 24.45±7.33治疗组 29 31.64±9.83 20.14±7.32△* 14.04±5.21△* 13.07±4.98△*

1.5 统计学处理

2 结 果

2.1 两组治疗前后改良Webster评分和UPDRS运动评分见表1、表2，两组得分有统计学差异；分析两组疗效，治疗组PD总有效率为96.6%，高于对照组（87.1%），差异尚无统计学意义；治疗组总显效率明显高于对照组（82.8% vs 51.6%），差异具有统计学意义(P＜0.05)。两组治疗方案疗效的Webester量表评定见表3。

表3 治疗2个月两组患者疗效评定 例（%）

2.2 不良反应

在治疗初期，4例患者在服用吡贝地尔过程中出现恶心、胃肠不适，2例出现呕吐，加用吗叮啉均缓解，其他反应包括肢体乏力2例，嗜睡1例，3周后症状逐渐减轻。所有患者治疗前后查心电图，血尿常规及肝肾功能均未见异常变化。

3 讨 论

PD为中老年神经系统常见病，迄今尚无治愈的措施，但左旋多巴作为多巴胺的前体可改善临床症状，仍然是治疗帕金森病应用最为广泛的药物。但长期服用左旋多巴会出现疗效减退，并产生一系列的不良反应，如“剂末现象”、“开关现象”及运动波动等。

多巴胺能受体激动剂可直接兴奋多巴胺受体，在纹状体内作用半衰期较长，对DA受体可产生较稳定的刺激作用，可有利于克服症状的波动，胃肠道吸收和血脑屏障不受阻，可选择性的作用于特异性类型的DA受体，不产生非特异性的效应，减轻不良反应发生[4]。其神经保护作用表现在：①能减少左旋多巴的剂量；②刺激多巴胺自身受体，减少自由基等；③ 具有直接抗氧化作用；④抑制丘脑底部刺激，以减少黑质细胞死亡和预防帕金森病病情的进展[5]。作为辅助药物与左旋多巴联用，可用于治疗已出现运动并发症的中晚期帕金森病患者[6]。

Lebrun等[7]对多种多巴胺受体激动剂进行了评价，认为吡贝地尔可选择性强，能用于帕金森病的各个阶段，安全性好，给药方案简单，推荐广泛使用。吡贝地尔是一种缓释型DA受体激剂，其释放、吸收比较缓慢且恒定，持续时间较长，能选性直接刺激黑质纹状体通路D1和突触后D2受体及边缘叶通路D3受体，提高DA受体的兴奋性，从而提高受体与DA结合的水平而起效应作用。应用吡贝地尔，可减少左旋多巴的使用剂量，显著改善帕金森病患者的临床症状，延长并优化左旋多巴的疗效，从而提高患者的生活质量。

本研究中两组患者治疗前改良Webster评分和UPDRS运动评分差异无统计学意义，治疗2周、2个月及12个月随访时改良Webster评分和UPDRS运动评分均较治疗前明显改善，说明左旋多巴制剂和DA受体激动剂治疗中晚期PD均有效。治疗2周时两组的改良Webster评分无统计学差异，但治疗组的UPDRS评分却明显低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05) ，说明短期内(即治疗2周时)，美多芭联合吡贝地尔的临床疗效可能优于美多芭，抑或是改良Webster评分和UPDRS运动评分系统存在差异。

分析两组的治疗长期效果，可见治疗组2个月及12个月Webster评分和UPDRS运动评分较治疗2周时均有显著改善，而对照组则无明显改善，说明美多芭治疗中晚期PD可以短期内起效，但长期效果不佳，而联合吡贝地尔可增强长期效果。治疗2个月及12个月时治疗组的改良Webster评分及UPDRS评分显著低于美多芭组，这说明美多芭和吡贝地尔的联合用药的长期疗效可能优于美多芭。

本研究中29例患者在美多芭的基础上联合吡贝地尔后，总显效率明显升高，且长期效果稳定。吡贝地尔既可单独使用，又可与左旋多巴合用减轻帕金森病的病情程度，提示吡贝地尔可作为帕金森病新发病例的一线治疗药物。吡贝地尔作用稳定，价格相对比较便宜，是一种使用安全、疗效理想的治疗帕金森病的药物。

[1] Block G,Liss C,Reine S,et al.Comparison of immediate release and controlled release carbidopa-levodopa in Parkinson's disease:A multicentre 5-year study[J].Eur Neurol,1997,37(1):23-27.

[2] Joehn GN,Jahr PH,Stephen TG.Parkinson's disease(100 Maxims)[M].London:Ednard Arndd,1992:74-75.

[3] Hughes AJ,Daniel SE,Kilford L,et al.Accuracy of clinical diagnosis Of idiopathic Parkinson's diseases;Aclinical pathological study of 100 cases[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,1992,55(3):181-184.

[4] 董丽华,胡国华,王育珊.多巴胺受体激动剂治疗中晚期帕金森病的临床研究[J].实用老年医学,2007,21(6):422-423.

[5] 王新德. 多巴胺能受体激动剂治疗研究进展[J]. 中华老年医学杂志,2004,23(7):452-453.

[6] 程焱,黄恩强,王虔编译.帕金森病治疗指南[J]. 现代神经疾病杂志,2002,2(5):285-291.

[7] Lebrun FC,Borg M.Choosing the right dopamine agonist for patients with Parkinson's disease[J].Curr Med Res Opin,2002,18(4):209-214.