光学纯酰腙的合成及结构研究

由于酰腙希夫碱碳氮双键存在顺反异构，且酰胺键具有部分双键性质，所以酰腙希夫碱化合物均有顺反异构体，如图1所示。

图1 酰腙希夫碱的顺反异构体

Lyubchova等[1]用X-Ray分析水杨醛-苯甲酰腙结构发现，E-式构型是唯一构型；Colonna等[2]用二维核磁谱研究水杨醛-苯甲酰腙在溶剂DMSO中的结构得到同样结论，另外，水杨醛-苯甲酰腙作为配体与金属形成配合物时也都是E-式构型[3～7]。这些结果表明E-式构型是酰腙化合物的稳定构型。图2是几种酰腙希夫碱化合物的结构式。

图2 几种酰腙希夫碱化合物的结构式

酰腙化合物Ⅰ是一种选择性肌肉激动剂[8]。

化合物Ⅱ[9]和化合物Ⅲ[10]是一类雌激素相关孤核受体激动剂。雌激素相关孤核受体存在于人体基因组中，是脂肪代谢动态平衡的重要调节剂，可调节与肠内脂肪吸收、吃饱信号和动脉松弛有关的基因。因而雌激素相关孤核受体是治疗代谢疾病如肥胖病、糖尿病、动脉硬化的靶标。

化合物Ⅳ是一种组织蛋白酶抑制剂[11]。

化合物Ⅴ[N-(4-t-Butylbenzoyl)-2-hydroxy-l-naphthaldehyde hydrazone]是羧肽酶A抑制剂。羧肽酶A可以催化蛋白水解，化合物Ⅴ也是一种潜在的HIV-1逆转录酶抑制剂，其萘环与羟基是必不可少的活性基团[12]。

化合物Ⅵ是一种有效的胰增血糖素(Glucagon)受体抑制剂[13]。胰增血糖素可以刺激肝糖分解和糖质新生，从而增加血糖浓度。

化合物Ⅶ是含杂环的双酰腙，可以抑制激酶或磷酸酯酶的活性，精确有效地控制基因表达、细胞生长、代谢及免疫应答等，从而控制糖尿病、高血压、传染疾病和肿瘤疾病[14]。

为了寻找生物活性较强的酰腙化合物，作者以光学纯的抗炎药物萘普生为原料合成了一种光学纯的酰腙，并用核磁共振氢谱对其结构进行了鉴定。

1 实验

1.1 试剂与仪器

羧酸,甲醇,二氯亚砜,无水乙醚,碳酸氢钠,乙醇,85%水合肼,乙酸乙酯,水杨醛,乙酸。

500 mL单口烧瓶,150 mL烧瓶，恒压滴液漏斗,冷凝管,冰水浴,油浴。

1.2 合成路线(图3)

图3 酰腙希夫碱Ⅹ的合成路线

1.3 步骤

1.3.1 羧酸甲酯(Ⅷ)的合成

将100 mmol羧酸加入到500 mL单口烧瓶中，加250 mL甲醇搅拌溶解，冰水浴，用恒压滴液漏斗向反应液中滴加1.5倍物质的量的二氯亚砜，滴毕，装上冷凝管，油浴加热回流4～5 h，蒸干，得油状液体或固体。充分干燥后，溶入适量无水乙醚或二氯甲烷中，搅拌使其充分溶解，向有机溶剂中加入适量碳酸氢钠水溶液萃取，浓缩有机相得油状物质。

1.3.2 酰肼(Ⅸ)的合成

向150 mL烧瓶中加入0.05 mol化合物Ⅷ，加50 mL乙醇，溶解，再加入0.06 mol 85%水合肼，加热回流2 h，浓缩，将剩余物倒入少量冷水中，搅拌产生大量白色固体，过滤，得固体产物；滤液用乙酸乙酯萃取，合并固体产物与萃取物，即得化合物Ⅸ，产率约85%。

1.3.3 酰腙(Ⅹ)的合成

在20 mL乙醇溶液中，加入5.0 mmol化合物Ⅸ和5.0 mmol水杨醛，以乙酸作催化剂，回流反应1 h，冷却至室温，产生白色固体，过滤，用冷乙醇洗产物，干燥，得无色固体，产率约80%。

2 结果与讨论

2.1 酰腙化合物Ⅹ的性质及元素分析

2.2 酰腙化合物Ⅹ的核磁共振氢谱

1HNMR，CDCl3: 7.71(m, 2H,-C10H6), 7.19～6.81(m, 7H,-C10H6,-C6H3), 其它1HNMR数据见表1。1HNMR，DMSO:7.73(m, 2H,-C10H6), 7.46～6.81(m, 7H,-C10H6,-C6H3), 其它1HNMR数据见表1。

表1 酰腙希夫碱Ⅹ在不同溶剂中的核磁共振氢谱数据

由表1可看出，酰腙化合物Ⅹ顺反异构体中，非活泼氢亦在核磁上显示不同信号。1HNMR谱图中有两组信号，类似化合物羟基质子的文献报道[15～19]，确定化合物Ⅹ在溶液状态下出现了E和Z异构体(图4)，从谱图的信号可以分辨出各个质子的信号及积分值(质子编号与图4一致)。

2.3 酰腙化合物Ⅹ的顺反异构体

目前，有关水杨醛-苯甲酰腙在溶液状态下的E-Z异构化现象[20]报道较少。本实验中，酰腙化合物Ⅹ在溶剂CDCl3和DMSO中有顺反异构现象，如图4所示。

图4 酰腙希夫碱化合物Ⅹ的顺反异构体

由图4可看出，在E异构体中，由于存在分子内氢键OH…N(imine)，所以-OH质子信号向低场位移；而在Z异构体中，由于存在分子内氢键NH…O(H)，所以-NH质子信号向低场位移。

固体状态下，化合物Ⅹ全部以E异构体(图5)存在，室温下固体溶于CDCl3中,E异构体互变为Z异构体，一定时间内E-Z互变达到平衡E/Z比例约49∶51(表1)；当样品溶于DMSO中，E/Z比例约70∶30。这表明，在溶液状态下，存在E/Z构型互变平衡，在CDCl3中互变较快而在DMSO中互变较慢。原因可能是，一方面，DMSO的高粘度抑制了原有的E异构体转变为Z异构体；另一方面，DMSO能作为氢键受体与化合物Ⅹ中-NH和-OH形成分子间氢键，使E异构体转变为Z异构体更困难，从而也使N-H 和O-H质子信号在DMSO中明显向低场位移，而其它质子信号在DMSO和CDCl3中则没有明显差别。但是用TLC无法分离得到两种异构体，用高效液相色谱(λ=230 nm,v=1.0 mL ·min-1,T=30℃, M∶H=78∶22)也不能分离得到两种异构体。

图5 酰腙希夫碱化合物Ⅹ在固态下的反式异构体

3 结论

合成了一种未见报道的光学纯酰腙化合物，用核磁共振氢谱研究了这种化合物在不同溶剂中的顺反异构现象，并用不同氢键的形成解释了这一现象。

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