核磁共振氢谱在阿司匹林合成实验中的应用

2019-04-29刘长青薛洪宝李文戈

长春师范大学学报 2019年4期

刘长青,薛洪宝,李文戈

(蚌埠医学院药物合成教研室，安徽蚌埠 233030)

核磁共振(Nuclear Magnetic Resonance, NMR)是交变磁场与物质相互作用的一种物理现象，最早由Stanford大学的Bloch和Harvard大学的Purcell科研组于1946年分别用实验所证实[1]，随后核磁共振技术不断得到发展，成为化合物结构研究的有力工具。核磁共振技术可以分为核磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging)与核磁共振波谱(Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy)，核磁共振成像技术发现于1973年，通过该技术可以获取多种物质的内部结构图像，现已经成为医学领域无损伤检测疾病的重要工具。核磁共振波谱技术是20世纪起步并发展起来的，特别是一维、二维乃至多维脉冲傅立叶变换核磁共振理论的发展，大大提高了有机化合物及药物的结构研究速度与质量，在核磁共振技术中，氢(1H)的核磁共振(1H NMR)提供分子结构中氢原子的类型、数目、相互连接的方式、周围化学环境乃至空间结构等信息，在确定分子结构与测量中发挥巨大的作用[2]。由于核磁共振可以获得丰富的信息，因此在药物合成、分析化学、食品、医学及高分子材料学等领域中都有着广泛的应用。

阿司匹林(Aspirin)又称乙酰水杨酸，为常用的解热镇痛药，也可以用来防治血栓栓塞性疾病，还可以用来治疗风湿病和关节炎[3]。到目前为止，阿司匹林已应用百余年，成为医药史上三大经典药物之一，因此阿司匹林的合成实验是药学及制药工程方向本科生的必修课。传统的阿司匹林合成实验内容多为验证性的和基本操作实验，学生照方抓药，实验结果在教材上都可以查到，造成学生严重依赖教师与教材，学生分析问题与解决问题的能力不能得到很好的锻炼。在阿司匹林合成实验中引入一些新的现代化的教学手段，让学生查阅资料自行设计阿司匹林的合成实验，并采用核磁共振仪对实验结果进行表征与分析，这样的教学不仅丰富了综合实验的内容，提高学生的学习兴趣和学生知识学习的连贯性与系统性，还可以使学生更好地与现代的科学研究接轨，培养学生科研能力和综合实验素质。

1 实验过程与结果

1.1 原料水杨酸的核磁共振氢谱及分析

阿司匹林合成实验常用的方法是水杨酸和乙酸酐在酸催化下进行酰化反应，生成乙酰水杨酸，在实验教学中主要偏向于合成方法上，对于产物的纯度，简单地使用FeCl3溶液进行颜色比对或根据熔点数据很难确定阿司匹林的真实结构与含量，在教学中引入核磁共振氢谱，可实现对产物进行精确的定性与定量分析。图1是利用BrukerBioSpinGmbH 500M核磁共振仪对使用的原料水杨酸的测试结果。具体分析结果如下：首先排除谱图中氘代溶剂(CDCl3)残余氘信号(=7.26)。=10.36(s,1H)是羧基中氢的吸收信号，=7.95～7.93(m,1H),=7.55～7.52(m,1H),=7.01(d,J=7.4 Hz, 1H),=6.96～6.93(m,1H)，这4个氢为水杨酸苯环上的氢的核磁信号，羟基氢为活性氢，在本次核磁共振氢谱中没有出现峰。

图1 水杨酸的核磁共振氢谱图

1.2 阿司匹林粗产品的合成及混合谱图分析

学生通过查阅阿司匹林合成文献资料，自主设计合成路线，经教师审阅后分组实验，由于各组学生合成方法不同，所得产物仅从外观上很难鉴定是不是阿司匹林，阿司匹林的含量也很难精准确定。图2为一组学生使用浓硫酸作为催化剂的合成实验，所得粗产物经过蒸馏水洗涤，饱和Na2CO3溶液处理去除副产物再酸化抽干后所得粗产物的BrukerBioSpinGmbH 500M核磁共振氢谱。图2中出现的是非常强的高场核磁信号=2.36(s,3H)，是一个甲基的峰，说明水杨酸已经被乙酰化了，在低场区有小杂峰出现，对比一下原料水杨酸的核磁共振氢谱，不难发现，峰型矮小的杂峰就是剩余原料水杨酸的峰。核磁共振氢谱中峰面积的积分代表着氢原子数目，在粗产品的混合氢谱中，可精确得出产物阿司匹林与剩余原料水杨酸的摩尔比为1∶0.18，即可精确推算出阿司匹林的含量为85%。

1.3 精制阿司匹林的核磁共振氢谱及分析

经过以乙醇和水作为混合溶剂进行重结晶后，可以得到精制的目标产物阿司匹林，干燥后经过BrukerBioSpinGmbH 500M核磁共振氢谱表征为图3。具体分析如下，1H NMR (500 MHz, CDCl3):=8.12～8.11(m,1H)，7.64～7.60(m,1H)，7.35(t,J=7.7 Hz,1H),7.14(d,J=8.1 Hz,1H),2.35 (s,3H)。同时通过纯净的阿司匹林核磁共振氢谱中的各种氢的化学位移以及裂分情况，也进一步证明前面在阿司匹林混合谱中的推断是正确的。