复方曲安奈德乳膏的处方筛选及稳定性考察

苏 华，潘，夏曙辉，王有洁，倪 阳，王曙东

(中国人民解放军南京军区南京总医院制剂科，江苏 南京 210002)

醋酸曲安奈德是一种中强效氟化糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏和降低血管通透性的作用[1]，对风湿性或类风湿性关节炎、肌腱炎、肩周炎、肌肉损伤等多种炎症均具有很好的疗效[2-3]，在眼科局部应用还能治疗和控制黄斑水肿、糖尿病视网膜病变、视网膜中央静脉阻塞等[4]。复方醋酸曲安奈德乳膏以醋酸曲安奈德、樟脑为主药，方中醋酸曲安奈德局部应用抑制炎症浸润和渗出，樟脑清凉止痒、止痛、改善局部血液循环、促进肉芽新生，二者合用具有独特疗效[5]。为了更好保证该制剂的临床疗效，笔者对其进行了稳定性考察及处方筛选，报道如下。

1 仪器与试药

Agilent 1100型高效液相色谱仪，包括四元泵、VWD紫外检测器、Chemstation色谱工作站;KQ-250DB型数控超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司);Mettler AE240型十万分之一电子天平(梅特勒-托利多仪器有限公司);pHS-2C型精密酸度计(上海雷磁);LRHS系列恒温恒湿培养箱(上海博泰实验设备有限公司)。醋酸曲安奈德(天津天药药业股份有限公司，批号为070701);樟脑(苏州合成化工有限公司，批号为090510);单硬脂酸甘油酯(广州美晨药业有限公司，批号为080708);液体石蜡(南昌白云药业有限公司，批号为090905);氮酮(山西芮城兴庆化工厂，批号为200902160);三乙醇胺(固安希星药业有限公司，批号为081201);尼泊金乙酯(台山市新宁制药有限公司，批号为070703);十八醇(批号为090201)，硬脂酸(批号为080605)、甘油(批号为090625)、十二烷基硫酸钠(批号为071102)均由湖南尔康制药有限公司生产。以上试剂均为药用级。纯化水为自制，其他试剂为分析纯。

2 方法与结果

2.1 处方与制备

取处方量的十八醇、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡、氮酮、尼泊金乙酯混合，置水浴上加热，80℃保温，作为油相。另取甘油、十二烷基硫酸钠、纯化水混合，置水浴加热，80℃保温，作为水相。搅拌下将水相加入油相，乳化成初乳，加入醋酸曲安奈德、樟脑搅拌至冷凝，即得。

2.2 一般质量控制

性状:本品为白色乳膏。

鉴别:取本品约8 g，加无水乙醇60 mL，超声提取，冰浴冷却，滤过，滤液浓缩至0.5 mL，加碱性酒石酸铜试液2 mL，混匀，置水浴上加热约10 min，油层水层界面及油层管壁有砖红色的颗粒产生(醋酸曲安奈德)。取本品约2 g，加无水乙醇30 mL，超声提取，冰浴冷却，滤过，滤液浓缩至0.5 mL，加硫酸5滴及适量香草醛，溶液呈紫红色(樟脑)。

检查:应符合2005年版《中国药典(二部)》附录ⅠF乳膏剂项下有关的各项规定。

2.3 含量测定

2.3.1 色谱条件与系统适用性试验

色谱柱:Hedera-ODS-3柱(250 mm×4.6 mm，5 μm);流动相:甲醇 -水 -乙醚(70∶30∶2);流速:1.0 mL/min;进样量:20 μL;检测波长:240 nm;柱温:室温。在此条件下，醋酸曲安奈德的保留时间为13.3 min。色谱图见图1。

2.3.2 溶液制备

精密称取105℃干燥至恒重的醋酸曲安奈德对照品10 mg，置50 mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得对照品溶液。精密称取样品5 g，加甲醇约40 mL，搅匀，超声搅拌 30 min，80℃水浴提取2 min，取出，用甲醇洗至50 mL量瓶中，定容，过滤，弃去初滤液，续滤液作为供试品溶液。取不含曲安奈德的阴性样品，同法制得阴性对照品溶液。

2.3.3 方法学考察

线性关系考察:精密量取对照品溶液 0.5，1.0，2.0，5.0，8.0 mL，置 10 mL 量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀。按拟订的色谱条件分别进样，记录色谱图，以峰面积(Y)对质量浓度(C)作线性回归，得回归方程 Y=43 361.98 C+26.03，r=0.999 9(n=5)。结果表明，醋酸曲安奈德质量浓度在0.01～0.16 g/L范围内与峰面积线性关系良好。

图1 高效液相色谱图

回收率试验:分别精密量取对照品溶液10.0，12.5，15.0 mL，各加入空白基质5 g，再加甲醇至40 mL，按供试品溶液制备方法制备溶液(0.04，0.05，0.06 g/L)，按拟订的色谱条件进样。结果高、中、低质量浓度的平均回收率分别为101.75%，99.10%，98.83%，RSD分别为1.52%，0.96%，1.61%(n=3)。

精密度试验:取对照品溶液(0.05 g/L)，依法进样测定。结果平均含量为100.38%，RSD为0.13%(n=5)。

重复性试验:取同一批样品，依法测定。结果的 RSD为2.85%(n=3)。

2.3.4 样品含量测定

取样品，依法制备供试品溶液，按拟订的色谱条件进样、检测。

2.4 醋酸曲安奈德溶液稳定性初步考察

配制醋酸钠缓冲液，pH分别为3.0，5.0，7.1，8.5。精密称取醋酸曲安奈德0.1 g，置100 mL棕色量瓶中，分别加入不同pH的醋酸钠缓冲液，溶液，摇匀，定量。将不同pH的醋酸曲安奈德溶液分为2份，密封，分别置25℃和4℃下保存，定时取出进行含量测定，结果见图2。结果显示，室温25℃下，醋酸曲安奈德溶液pH为3.0和5.0时，3月内含量基本不变;pH为7.1时，含量缓慢下降，3个月后降为92%;pH为8.5时，1 d后含量即有明显下降，1周后迅速降至51%，1月后基近于0;4℃下，醋酸曲安奈德溶液pH为3.0，5.0，7.1时，随着时间的延长3月内含量基本不变，pH为8.5时含量有明显下降，3月后降至45%，但下降幅度明显小于25℃条件下。

图2 不同温度下醋酸曲安奈德溶液的稳定性考察

2.5 复方曲安奈德乳膏处方筛选

采用单因素试验考察处方中乳化剂、辅助乳化剂及油相有关物质的使用量，通过对乳膏外观、色泽、黏稠度及稳定性的观察进行复方曲安奈德乳膏处方筛选。结果见表1及图3。可见，处方1的pH为8，乳膏性状较好，但稳定性差，6月后醋酸曲安奈德含量由101.08%降至44.10%。处方2-6的pH均为5左右。处方2中新生有机铵皂和十二烷基硫酸钠为乳化剂，乳膏性状较好，但稳定性较差，6月后含量自100.54%降至81.85%;处方3乳膏较稠，色泽略暗，稳定性好，6月后含量由100.09%微升至103.76%;处方4乳膏较稀，稳定性较差，6月后含量由101.08%降至86.68%;处方5、处方6乳膏性状较好，6月后含量分别由103.28%和104.26%降至91.50%和95.68%，在6个月的效期内，可满足质量标准要求。

图3 不同处方样品稳定性初步考察结果

3 讨论

以醋酸曲安奈德为主药的乳膏研究较多[6-7]，但系统的稳定性研究较少，结论基本多为稳定[8-9]。本研究发现，醋酸曲安奈德溶液受pH影响大，室温下，醋酸曲安奈德降解速度随pH的增大而加快，pH为3和5时较稳定，当pH升至8时降解迅速，1月内含量则基本降为0;同时，醋酸曲安奈德溶液的稳定性还受温度影响，低温贮存条件有利于减缓醋酸曲安奈德的降解。Allen等[10]研究发现，肾上腺皮质类固醇有2条降解路径，C-17链受攻击而生成酸性物，A环受攻击解环而生成中性物质。除pH、温度外，醋酸曲安奈德的降解还受不同溶剂以及离子强度的影响，相同pH条件下，乙醇溶剂优于聚乙二醇，若没有pH和离子强度的影响，甘油溶剂则更优，色谱中基本无降解峰[11]。

本研究发现，处方1的配方并不合理，三乙醇胺作为有机碱独立存在时只有调节乳膏pH至8的作用，曲安奈德在碱性条件下降解加速的性质必然导致乳膏的高度不稳定性，6月后含量即降为44.10%。处方2中，加入了硬脂酸，形成的新生有机铵皂作为乳化剂之一，使膏体更加细腻、光亮、美观，但可能因为三乙醇胺的活泼氨基对曲安奈德仍有影响，稳定性仍然不高，6月后含量降为81.85%;处方3中，十八醇、单硬脂酸甘油酯都有辅助乳化及稳定作用，能增加油相的吸水能力，所得乳膏偏黏稠，6月内的稳定性很好，但颜色较其他处方暗淡而不够美观，且过于黏稠而不便于使用;处方4中，将硬脂酸代替单硬脂酸甘油酯，同时减少十八醇用量，所得膏体颜色白，但黏稠度偏低，稳定性较处方3下降，6月后含量约降至86.68%;处方5调整了硬脂酸和十八醇用量，黏稠度适中，颜色白且膏体光亮，稳定性较好，但成本在前5个处方中最高;处方6中用单硬脂酸甘油酯代替部分十八醇，制得相同的稠度及色泽乳膏，6月内稳定性亦较好，成本在各处方中较低，在6个月的效期内满足质量标准要求，更适合医院制剂生产。

表1 复方曲安奈德乳膏各处方组成及稳定性考察结果

[1]吴 颖，曹 萍，王 芳.益康唑/曲安奈德乳膏与糠酸莫米松软膏治疗皮炎和湿疹的疗效比较[J].中国医院用药评价与分析，2007，7(4):297-298.

[2]谢守霞，李 高.复方曲安奈德混悬型注射液的处方优化及物理稳定性考察[J].中国医院药学杂志，2003，23(9):534-535.

[3]谢蔚影，徐建国.糖皮质激素在慢性疼痛治疗中的作用[J].医学研究生学报，2007，20(12):1 318-1 321.

[4]王峻峰.曲安奈德在眼科中的应用[J].食品与药品，2006，8(11):9-11.

[5]张秋红，滕英博，李 黎，等.经典恒温法考察复方曲安奈德乳膏的稳定性[J].中国药业，2004，13(6):38.

[6]李文仕.HPLC法测定曲咪新乳膏中醋酸曲安奈德的含量[J].中国药事，2008，22(3):237-239.

[7]刘百义.派瑞松乳膏中曲安奈德和硝酸益康唑的含量测定[J].中国药业，2009，18(7):26-27.

[8]李爱英，尹艳连，赵作连.复方曲氯乳膏的制备及临床应用[J].中国医院药学杂志，2007，27(2):260-262.

[9]张同华，张 峻.复方曲安奈德乳膏的制备和质量标准研究[J].天津药学，2007，19(3):14-16.

[10]Allen AE.Das Gupta V.Stability of hydrocortisone in polyethylene glycol ointment base[J].Journal ofPharmaceuticalSciences， 1974， 63(1):107-109.

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