挤出-滚圆和流化床包衣法制备盐酸二甲双胍肠溶微丸

胡盛松，黄 雍，凌 可

(湖南中医药大学第一附属医院药剂科，湖南 长沙 410007)

盐酸二甲双胍广泛用于治疗2型糖尿病，其口服吸收部位主要局限在小肠，一般口服制剂生物利用度较低(约40%～60%)[1];而且盐酸二甲双胍对胃黏膜有明显的刺激作用[2]。为此，笔者参考相关文献[3-5]，将盐酸二甲双胍制成肠溶微丸，以提高其生物利用度。

1 仪器与试药

挤出-滚圆造粒机(上海华东理工大学化工机械研究所);JHQ型微型流化床包衣机(沈阳药科大学制药厂);ZRD 6-B型智能药物溶出仪(上海黄海药监仪器厂);752型紫外分光光度计(上海第三分析仪器厂)。盐酸二甲双胍对照品(中国药品生物制品检定所，批号为100664-200601);盐酸二甲双胍原料(常州市东方医药原料有限公司);微晶纤维素(上海医药工业研究院);交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP，上海德祥医药技术有限公司);羟丙基甲基纤维素(HPMC，山东瑞泰化工集团有限公司);甘露醇(天津博迪化工有限公司);Eudragit L30D-55肠溶包衣材料(上海罗姆公司药用树脂部);盐酸、磷酸钠、乙醇均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 素丸制备

将原料粉与辅料过60目筛混匀，加润湿剂制成软材，将制得的软材投入挤压机，经孔板挤成直径相等的药条。将挤出物迅速分次加入到滚圆机内，制成大小均匀的微丸。将制得的微丸于真空干燥箱(60℃)下干燥10 h，取出微丸整粒即可。

2.2 制备工艺研究

2.2.1 考察指标

收率:按2005年版《中国药典(二部)》采用筛析法，即收集通过18～24目筛孔的小丸，除以物料总的投入量，得小丸在目标粒径下的收率。

休止角:采用固定圆锥槽法，将3个串联漏斗固定在圆形表面皿的中心上方，使含药丸芯从其中流出，至小丸堆积到最高的锥体为止，测出锥体高度、表面皿半径，算出休止角α。

2.2.2 滚圆转速考察

其他因素保持不变，滚圆转速分别选取80，100，120 r/min，以收率和休止角为考察指标，结果见表1。可见，转速120 r/min与100 r/min相比，收率与休止角并无太大差别，考虑到经济因素，选择滚圆转速为100 r/min。

表1 不同滚圆转速试验结果(n=3)

2.2.3 挤出转速考察

其他因素保持不变，挤出转速分别选取30，45，60 r/min，以收率和休止角为考察指标，结果见表2。可见，转速60 r/min的收率与休止角最好，故选择挤出转速为60 r/min。

表2 不同挤出转速试验结果(n=3)

2.2.4 滚圆时间考察

其他因素保持不变，挤出转速分别选取8 min，10 min，12 min，以收率和休止角为考察指标，结果见表3。可见，滚圆时间12 min的收率与休止角结果最好，故选择滚圆时间为12 min。

表3 不同滚圆时间试验结果(n=3)

2.2.5 验证试验

按照上述单因素试验确定的最佳工艺条件(滚圆转速100r/min，挤出转速60 r/min，滚圆时间12 min)进行验证试验，3批试验的结果为平均收率89.8%，平均休止角30.2度，表明工艺合理。

2.3 包衣

用流化床包衣机包衣，根据预试验结果，用2%HPMC水溶液包隔离衣，40℃下干燥约10 min，再用Eudragit L30D-55水分散体包肠溶衣，包衣厚度以含药丸芯增重计。包衣工艺条件为鼓风流量100 L/min，喷气压力0.2 MPa，喷液流速1 mL/min，流化温度35℃。

2.4 体外释放度测定

2.4.1 人工胃液及人工肠液释放试验

用2005年版《中国药典(二部)》中的转篮法测定。取脱气人工胃液900 mL，置释放杯中，精密称定包衣微丸，置转篮中，转速100 r/min，于2 h取溶液5 mL，续滤液作为供试品溶液Ⅰ，随后弃去上层人工胃液，将洗净微丸放入900 mL已脱气人工肠液的释放杯中，将转速调为100 r/min，于45 min取样5mL，续滤液作为供试品溶液Ⅱ。

2.4.2 标准曲线绘制

取对照品适量，用人工胃液溶解成质量浓度为 2，4，6，8，10，12 μg/mL的系列溶液，于233 nm波长处测定吸光度，以吸光度对质量浓度进行线性回归，得回归方程 C=66.375 5 A+0.052 7，r=0.999 4(n=6)，线性范围为 2～12 μg/mL;用人工肠液同法操作，盐酸二甲双胍在人工肠液中的标准曲线 C=58.835 9A+0.028 74，r=0.999 6，线性范围为 2 ～ 12 μg/mL。

2.4.3 回收率试验

采用加样回收法，精密称取已知含量的样品6份，分别按高、中、低3个量级加入盐酸二甲双胍对照品，按2.4.1项下方法制成供试品溶液6份，于233 nm波长处测定吸光度并计算含量。结果见表4。

表4 盐酸二甲双胍加样回收试验结果(n=6)

2.4.4 测定方法

按紫外分光光度法[2005年版《中国药典(二部)》附录ⅣA)]，在233 nm波长处测定吸光度，计算出微丸的释放度。人工胃液作溶液的为释放度Ⅰ，人工肠液作溶液的为释放度Ⅱ。

2.5 处方工艺研究

根据预试验结果，选取 PVPP含量(A)、HPMC增重(B)和Eudragit增重(C)3个因素，采用L9(34)正交设计试验优化处方(表5)，体外释放度Ⅰ要求小于10%，以体外释放度Ⅱ为指标进行方差分析。由表6和表7可见，因素 C即 Eudragit增重对结果的影响有显著性差异，最后确定的最佳工艺参数为 A2B2C3，即 PVPP 15%，HPMC增重3%，Eudragit增重40%，并且试验号5即最佳试验条件的释放度符合要求。

表5 处方工艺因素水平表

表6 L9(34)正交试验结果

表7 释放度Ⅱ方差分析

2.6 处方工艺验证试验

按最佳处方工艺条件(PVPP 15%，HPMC增重3%，Eudragit增重40%)生产3批产品，分别测定释放度，释放度Ⅰ的平均值为6.8%，释放度Ⅱ的平均值为88.9%，说明处方工艺合理。

3 讨论

预试验中，对盐酸二甲双胍溶液在200～400 nm波长范围内进行紫外扫描，发现在233 nm处有最大吸收，而辅料在此波长处无干扰，故选择233 nm为检测波长。

本试验采用目前应用广泛的挤出-滚圆方法制备盐酸二甲双胍肠溶微丸，选用Eudragit L30D-55进行流化床包衣。结果表明，制得的肠溶微丸在胃中不被破坏，而在肠中能迅速释放。

[1]Balan G，Timmins P，GreeneDS，et al.In vitroin vivocorrelation(IVIVC)models for metformin after administration of modified-release(MR)oral dosage forms to healthy human volunteers[J].J Pharm Sci，2001，90(8):1 176-1 185.

[2]Raju B，Resta C，Tibaldi JT.Metformin and late gastrointestinal complications[J].Am J Med，2000，109(3):260-261.

[3]胡海洋，宋华先.奥美拉唑肠溶微丸的制备及其处方优化[J].中国药学杂志，2003，38(10):780-781.

[4]陈大为，张 莉，高子彬，等.国产挤出滚圆机制备法莫替丁微丸及其性质的考察[J].中国药学杂志，2002，37(10):753-755.

[5]胡海洋，宋华先.奥美拉唑肠溶微丸的制备及其处方优化[J].中国药学杂志，2003，38(10):780-781.