碘比醇的合成与表征

段 蓉， 刘 洋， 黄齐茂， 奚江波， 季 珉， 柏正武*

(1.武汉工程大学湖北省新型反应器与绿色化学工艺重点实验室，绿色化工过程省部共建实验室，湖北 武汉 430074；2.安徽省中诺医疗器械科技有限公司，安徽 合肥 230022)

0 引 言

碘比醇(Iobitridol)是法国Guerbet公司于上世纪90年代研制出的一种非离子型含碘造影剂[1]，其商品名为三代显(Xenetix)，具有水溶性大、粘度小、渗透压低等优点[2]，主要用于尿路及血管造影[3-5].目前我国临床上使用的碘比醇是从法国进口的，国内还没有建立起该产品完整的合成工艺.碘比醇的分子量较大，全合成步骤较多，反应复杂(图1).由于对其工艺技术保密的原因，只有专利文献大概地描述了合成碘比醇的最后三步反应[6]，但合成中各步反应的适宜条件则不够明确.本实验在参考相关文献的基础上，建立了一条完整的碘比醇合成路线，为进一步优化其生产工艺打下基础.

图1 碘比醇合成路线

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

RY-1熔测定仪(天津市分析仪器厂)；ZF紫外分析仪(巩义市英峪予华仪器厂)；Nicolet 5DX FT-IR型红外光谱仪(KBr压片，美国尼高力公司)；VarioEL III CHNOS型元素分析仪(德国)；Mercury VX-300核磁共振仪(美国Varian 公司).

5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸购自泰兴盛铭精细化工有限公司；3-甲氨基-1,2-丙二醇购自ACROS；2-异丙基-5-羧基-1,3-二氧六环购自Hangzhou Chempro Tech Product List，其余试剂均为分析纯.

1.2 5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的合成

1.3 2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯的合成

1.4 5-[2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰胺]-2,4,6-三碘间苯二酰氯的合成

1.5 5-[2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰胺]-N,N′-二甲基-N,N′-二-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二酰胺的合成

1.6 5-[3-羟基-2-羟甲基-丙酰胺]-N,N-二甲基-N,N′-二-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二酰胺(碘比醇)的合成

2 结果与讨论

2.1 碘比醇自制品与标准品的核磁共振谱对比

图2为碘比醇的1H NMR谱图.通过比较发现自制品与标准品的峰型和化学位移基本一致.化学位移在2.90左右的吸收峰为与氮相连的亚甲基质子峰和与羰基相连的次甲基质子峰，化学位移在3.07和3.53左右的吸收峰为与羟基相连的亚甲基质子峰，化学位移在3.32左右的吸收峰为与氮相连的亚甲基质子峰，化学位移在3.62左右的吸收峰为与次甲基相连的两个亚甲基质子峰，化学位移在3.75～4.70的吸收峰为与羟基相连的次甲基质子峰和羟基质子峰.

图2 所合成的碘比醇(a)与其标准品(b)的1H NMR谱图

在自制的碘比醇核磁图谱中，在3.21处比标准品多出一个小的吸收峰，这可能是由于在纯化的过程中使用了甲醇，甲醇中甲基上的氢的吸收峰.

2.2 碘比醇及其中间体的合成

在合成5-[2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰胺]-2,4,6-三碘间苯二酰氯时，粗产品可用水处理，因为2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯能够水解而除去，而产物中的酰氯不会水解，可以使产品得到纯化.

在5-[2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰胺]-N,N′-二甲基-N,N′-二-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二酰胺的合成中，反应物和产物均溶于水，且性质相近，不能用普通的方法(如沉淀或结晶)来分离纯化，所以，将产品溶于水后，先用离子交换树脂除去其中的盐，再用硅胶柱纯化.经过两次柱层析纯化后，产率较低，所以产品的纯化方法还需进一步研究.

3 结 语

报道了碘比醇的合成方法，对碘比醇及其中间产物的结构进行了表征，将自制品与标准品的1H NMR谱图进行了对照，确认自制产品与标准品的结构一致.为适应工业化生产，降低生产成本.

参考文献：

[1]吴恩惠.介绍经肾排泄水溶性碘造影剂[J].中华放射学杂志，1992，26(2)：131-133.

[2]谢敏浩，罗世能，何拥军，等. 5-甲氧基乙酰胺基-2，4，6-三碘异酞酰氯的合成[J].中国医药工业杂志，2001，32(3)：134-135.

[3]陈新谦，金有豫．新编药物学[M]．北京：人民卫生出版社，1999:617-620．

[4]高恩民．临床多用药物手册[M]．郑州：郑州大学出版社，2003:631-639．

[5]黄伯芬，梁翔，程斌.医药中间体5-氨基-异酞酸的合成[J].化学世界，2005，2：103-105.

[6]Michel S, Maryse D Z, Michel G，et al. Novel iodinated non-ionic triiodobenzene compounds and contrast media containing them: US, 5043152[P]. 1990,02,16.

[7]王飞镝，崔英德，邓旭忠，等. 5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸[J].中国现代应用药学杂志，2002， 19(3)：214-215.

[8]张立娟，张珩，杨艺虹，等.瑞巴匹特羧乙酯的合成[J].武汉工程大学学报，2009，31(3)：23-25.

[9]齐兵，冯磊，巨修炼，等.水杨酸衍生物的合成及生物活性测定[J].武汉工程大学学报，2010，32(1)：49-52.