3，5-二甲基-4-叔丁基-2，6，7-双环硫化磷酸酯的合成

周 巍, 黄 翔，巨修练

(武汉工程大学化工与制药学院,湖北省新型反应器与绿色化学工艺重点实验室, 湖北 武汉 430074)

我国是农业大国，农业是国民经济的基础，而农药则是农业稳定、丰产的有力保障之一.国内生产及使用的杀虫剂大多为仿制国外早期的品种，普遍具有毒性高、选择性差，残留时间长、对环境影响大等突出问题.绿色化学农药是目前植物保护的重要手段，随着新型、高效、广谱杀虫剂吡虫啉、锐劲特、溴虫腈等新型农药的成功开发以及分子生物学的研究进展，作用专一的新型靶点不断地被发现，为新型农药的设计和研究奠定了基础，其中γ-氨基丁酸(GABA)受体已日益引起农药学家和昆虫毒理学家的重视[1-2].

研究表明，双环硫化磷酸酯类化合物能与GABA受体结合[2-3]，具有较好的杀虫活性，但相关研究仅仅局限在3，4位的取代[4-6]，3，4，5位有三个取代基的双环磷酸酯未见文献报道.本课题组研究发现,当4位为叔丁基取代时，杀虫活性最好[4,7].所以进而设计了4位为叔丁基取代,3，4，5位均有取代的双环硫化磷酸酯并对其合成方法进行了讨论，对双环硫化磷酸酯的进一步研究提供了思路.

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

核磁分析用Bruker ARX-300 核磁共振仪测定(TMS 为内标)；质谱分析用Bruker Esqure2000和Shimadzu GCMS-QP5050A 质谱仪测定；薄层分析用薄层硅胶板检测(GF254，青岛海洋化工厂)；柱层析所用硅胶为H60(青岛海洋化工厂)；熔点测定用YR-1型药物熔点测定仪(天津市分析仪器厂).实验所用试剂均为国产分析纯或化学纯试剂，部分溶剂在使用前进行了无水处理.测定熔点与沸点的温度计.

图1 目标化合物的合成路线

注：试剂与条件为(a)t-BuOH,conc H2SO4,CH2Cl2,23 ℃,16 h;(b)Paraformaldehyde，K2CO3, DMSO;(c)NaBH4，t-BuOH -MeOH;(d)PSCl3,Py,CH3CN.

1.2 化合物的合成

1.2.1 3-叔丁基-2，4-戊二酮[8](2) 将2，4-戊二酮(40 g，0.4 mol)加入到盛有二氯甲烷(80 mL)的三口烧瓶中，冰盐浴条件下，缓慢滴加浓硫酸(42.6 mL，0.8 mol)并搅拌，控制滴加过程，使反应体系的温度保持在10 ℃以下，浓硫酸滴加完毕后，开始滴加叔丁醇(47.4 g，0.64 mol),滴加完毕，室温反应16 h，将水(200 mL)缓慢加入反应液中，用石油醚(200 mL×5)萃取水相，合并有机相并用硫酸镁溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液浓缩得粗产品，经减压蒸馏后，收集56～58 ℃ /667 Pa的馏分，得到的3-叔丁基-2，4-戊二酮(22.5 g，36%)为浅黄色油状液体.MS(ESI) m/z 179(M+Na);335(2M+Na).1H NMR(CD3Cl，300MHz) δ 1.04(9H,s)，2.18(6H,s), 3.62(1H,s).

1.2.2 3-叔丁基-3-羟甲基-2，4-戊二酮[9](3) 将3-叔丁基-2，4-戊二酮(1)(12.48 g，80 mmol)，多聚甲醛(15 g)，碳酸钾(0.69 g,5 mmol)和二甲基亚砜(120 mL)依次加入到250 mL的三口烧瓶中，油浴升温至80 ℃，反应12 h．冷至室温后，用300 mL水稀释反应体系，用氯仿(80 mL×6)萃取水相，合并有机相用水(100 mL×3)反洗，有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析 [V(石油醚)∶V(乙酸乙酯) =6∶1]得到的3-叔丁基-3-羟甲基-2，4-戊二酮为无色透明液体(5.71 g，38.4%).MS(ESI) m/z 187(M+1)；209(M+Na)；395(2M+Na).

1.2.3 3-叔丁基-3-羟甲基-2，4-戊二醇[10-11](4) 向盛有120 mL叔丁醇的三口烧瓶中依次加入3-叔丁基-3-羟甲基-2，4-戊二酮(5 g，26.9 mmol)，硼氢化钠(2.55 g，67.2 mol)，油浴升温回流反应，在回流状态下缓慢滴加甲醇(10 mL)，滴加时间控制在1 h左右，之后继续回流反应1 h，撤去油浴，自然冷却室温，加入水(120 mL)淬灭反应，减压蒸除大部分的叔丁醇和甲醇，水相用氯仿(40 mL×8)萃取，合并之后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，经柱层析[V(二氯甲烷)∶V(甲醇) =20∶1]得白色固体(3.35 g，65.6%).MS(ESI) m/z 213(M+Na)；403 (2M+Na).1H NMR (CD3OD，300MHz) δ 0.99 (3H,s), 1.02(3H,s), 1.07 (9H,s), 3.62～3.78(3H,m)，4.23(2H，s)，4.43～4.52(1H,dd), 5.17～5.23(1H,dd).

1.2.4 1-硫代-1-磷杂-3，5-二甲基-4-叔丁基-2，6，7-三氧杂双环[2,2,2]辛烷[4,10](5) 在氮气保护下，向50 mL三口烧瓶中依次加入3-叔丁基-3-羟甲基-2，4-戊二醇(1.2 g，6.32 mmol)，干燥的乙腈(50 mL)和吡啶(1.5 g，18.96 mmol)，冰浴下，缓慢滴加用乙腈(5 mL)稀释的三氯硫磷(1.07 g，6.32 mmol)溶液，控制滴加过程中反应体系的温度不超过5 ℃，滴加结束后，撤去冰浴，室温下搅拌反应1 h.浓缩除溶剂，加入水(30 mL)，用二氯甲烷(30 mL×2)萃取水相，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)=6∶1]得白色固体(295 mg，18.7%).MS(ESI) m/z 251(M+1)；1H NMR (CD3Cl，300MHz) δ 0.99～1.02(6H,dd), 1.07(9H,m)，4.24～4.31(2H，m)，4.55～4.62(1H,m), 4.64～4.71(1H,m).

2 结果与讨论

2.1 乙酰丙酮的烷基化反应

乙酰丙酮和丙二酸二乙酯均属于β-二羰基化合物，但是乙酰丙酮的烯醇式更趋于稳定，烯醇式的含量为76.5%[12]，特别是在质子溶剂中烯醇式的含量更大，正是由于乙酰丙酮和丙二酸二乙酯在性质上存在着较大的差异，所以我们在第一步烷基化时不能采用传统的方法(通过醇钠或氢化钠等强碱来使其成为负碳离子)，因为在强碱的作用下烷基化的产物均为O烃化的形式，而得不到α-C烃化的产物.我们采用的方法是通过与醇在浓硫酸下进行脱水反应，取得了较好的效果.

2.2 中间体三羟基化合物与PSCl3的环合反应

此步环合反应的本质是酯化反应，三个羟基同时参与关环，属于多官能团反应，故此步反应产率较低，考虑到还会发生分子间的反应，所以反应时应适当控制反应液的浓度，从而减少分子间反应的发生几率.另外，反应时间的控制也较为重要，通过多次研究，发现随着反应时间的延长，产率会逐渐降低，控制反应时间在0.5～1 h之间，反应效果相对较好.

此化合物的活性测试将在后续工作中进行,有望在生物活性上有所突破，从而为高效、安全杀虫剂的开发提供候选物.

参考文献：

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