1-S-二苯基膦-2-R-二(3，5-二甲基苯基)膦二茂铁的合成

申永存，徐维赟

(武汉理工大学化学工程学院制药工程系，湖北 武汉 430070)

0 引 言

自上世纪70年代以来，不对称催化氢化一直是国内外科学工作者关注的焦点和研究的热点[1-4].在不对称催化中，双膦配体是一种常用的催化剂配体，大多数双膦配体易被氧化，而二茂铁类双膦配体则相对稳定，已被广泛应用于大规模不对称催化氢化反应中[5-6].1-S-二苯基膦-2-R-二(3，5-二甲基苯基)膦二茂铁((R)-(S)-PPF-Pxyl2)(1)是其代表之一，瑞士先正达公司已成功用于除草剂的规模化生产中[7].为了推动我国除草剂的发展，笔者开展该产品的工艺研究.

关于双膦配体(1)的合成，文献报道[6]以二茂铁为原料经多步合成，但是路线中采用了多次柱层析分离纯化的方法，不适用于工业化生产.为此笔者在现有文献的基础上[6-9]对手性二茂铁类双膦配体的合成方法进行改进，采用“一锅烩”的方法完成还原、酯化、胺解等反应，得到的混合物经减压蒸馏得到高纯度的N,N-二甲基胺乙基二茂铁(6)，化合物(6)经拆分、二苯基膦化、膦代等步骤合成1-S-二苯基膦-2-R-二(3，5-二甲基苯基)膦二茂铁(1)，实现了一种方法简单、产率高、成本低、可产业化的手性二茂铁类双膦配体1的合成方法.

本实验的技术路线是：以二茂铁(2)为原料经乙酰化、还原、酯化生成化合物乙酰氧乙基二茂铁(5)，化合物(5)与二甲胺置换反应生成N,N-二甲胺乙基二茂铁(6)，(6)通过手性酸拆分得2-R-N,N-二甲胺乙基二茂铁(6)和2-S-二甲胺乙基二茂铁(6), 2-R-N,N-二甲胺乙基二茂铁(6)与丁基锂反应得二茂铁的锂盐，再与二苯基氯化膦(8)反应生成占绝对优势构型的1-S-二苯基膦-2-R-N,N-二甲胺基乙基二茂铁(7)，(7)与二(3，5-二甲基苯基)膦(9)反应，生成双膦配体1-S-二苯基膦-2-R-二(3，5-二甲基苯基)膦二茂铁(1).合成路线如图1所示.

图1 1-S-二苯基膦-2-R-二(3，5-二甲基苯基)膦二茂铁的合成路线

1 实验部分

1.1 仪器与药品

Bruker Avance 500 DMX 核磁共振仪(TMS为内标，CDCl3为溶剂)； Agilent 1100 Series 液相色谱仪；Agilent 6890 Series 气相色谱仪；日本分光株式会社Jasco P1010旋光仪；北京泰克有限公司 X-4型数字显示熔点仪.

二苯基氯化膦(8)与二(3，5-二甲基苯基)膦(9)均从北京百灵威化学试剂有限公司购得，其他药品及试剂均为市售化学纯或工业级药品.

1.2 实验方法

1.2.1 2-N,N-二甲胺乙基二茂铁(6)的合成 向装有机械搅拌、回流冷凝管、滴液漏斗的250 mL的三口瓶中加入18.6 g(0.1 mol)二茂铁(2)、10 g(0.12 mol)氧化锌、60 mL二氯甲烷，开始缓慢滴加7.8 mL(0.11 mol)乙酰氯，加毕，室温下反应2 h后将反应液水洗，水层用50 mL二氯甲烷萃取两次，有机层，干燥、浓缩，向残留物中加入5.4 g(0.1 mol硼氢化钾， 25 mL甲醇，升温至60 ℃反应，TLC 跟踪反应原料消失即毕，减压回收甲醇，向残留物中加入14 mL(0.1 mol)醋酐、16 mL吡啶，室温搅拌反应，TLC跟踪反应原料消失即毕，减压回收醋酐及吡啶， 向剩余物中再加入40 mL甲醇和41 mL33%(0.3 mol)的二甲胺水溶液，室温搅拌反应4 h，反应体系用乙酸乙酯和水萃取，浓缩回收溶剂，残留物减压蒸馏收集110 ℃(0.07 kPa)馏分约20.5 g (6)，收率80%，GC分析含量约不低于99%.1H NMR(CDCl3)：δ4.08～4.03(m，9H), 3.54(q， J=6.9Hz，1H), 2.02(s，6H), 1.38(d，J=7.2 Hz，3H);13C NMR(CDCl3)：δ87.5，69.8，69.0，67.8，67.6，67.3，59.1，41.0，16.5.

2 结果与讨论

本实验以二茂铁为原料经付克酰化反应得到乙酰二茂铁，研究了氯化铝、氯化锌、三氟化硼的乙醚溶液等路易斯酸催化下的乙酰化反应，结果表明氧化锌最理想，付克酰化反应收率可达95%以上，而在其他路易斯酸催化下，容易产生二取代的杂质，其收率也仅为35%～80%.

乙酰二茂铁经硼氢化钾还原、醋酐酯化、二甲胺氨解等反应合成化合物(6)，可在同一反应器中完成，无需经柱层析纯化，减少了操作步骤、提高了反应效率，收率达到80%左右.

3 结 语

本实验对手性双膦配体1-S-二苯基膦-2-R-二(3，5-二甲基苯基)膦二茂铁的合成工艺进行改进，简化了操作，保证了产品质量，为工业化生产提供了切实可行的技术支持，为除草剂在我国的规模化生产提供了保证.

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