美国伦理审查介绍

刘为民， 訾明杰， 刘保延， 何丽云*， 于思源， 文天才， 雒 琳， 白文静， 李洪皎

（1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700;2.中国中医科学院针灸所，北京 100700;3.中国中医科学院，北京 100700）

临床研究的目的是产生有关人类健康和疾病的知识。伦理学的基本原则是尊重人、行善、分配公平。临床研究中的伦理学要求是将受试者风险的可能性减到最小，在产生知识时，保证尊重受试者的权利和福利。为加强药物临床研究的监督管理、保护药物临床研究受试者的合法权益，充分发挥伦理委员会在药物临床研究伦理审查中的作用，世界各国都加强了临床研究伦理审查，美国作为国际药品注册协调会议（ICH）的主要成员国，对伦理学极为重视。本文主要以美国国立卫生研究院为代表，介绍了美国的伦理学情况。

1 美国机构审查委员会

在美国，由一组不同的个人对涉及人类受试者的研究活动进行预期的审查，这些个人不参与研究，他们最有可能保护人类受试者，从而促进研究在伦理上的可靠性。通常这种审查由名叫机构审查委员会（IRB）的机构执行，IRB的主要作用是保护受试者权利和保护受试者福利。

1.1 美国国立卫生研究院机构审查委员会

美国国立卫生研究院（NIH）是美国联邦政府推进生物医学和行为科学知识的主要机构，在将实验室基础科学发现快速应用于临床研究设计与实施方面，它具有悠久而杰出的历史。NIH由美国纳税人资助，它在研究活动的科学价值和伦理的完整性方面负有责任，其中包括有关人类受试者的部分。NIH期望院内研究计划（IRP）的研究者承诺进行高质量的研究，促进研究受试者的权利和福利。IRP由在NIH的Bethesda校区和其他在马里兰、蒙大拿、北卡罗来纳、亚利桑那的中心工作的研究者组成。

2007年1月，NIH有12个IRB，由180名成员组成，他们来自科学、伦理和其他非科学领域，这样的多样化促成了以全面的方法来保护参与到NIH IRP研究的受试者的权利和福利。这些IRB监管大约1300个在临床中心进行的有效的方案，大约200个方案需要合作研究，其中人类受试者来自美国非NIH中心和世界的许多中心。当审查研究方案时，不论委员们的职业背景，或者他们为哪一个NIH IRB服务，IRB的成员负责保证符合审查的最低要求 ，并保证这些要求正确的记录在IRB的纪要中。机构审查委员会有如下权威:批准;有限制的批准;有限制的延期;搁置;否决。

一个研究机构有如此众多的IRB是不常见的。IRB数量多反映了NIH IRP的历史和组织结构，不同的NIH研究机构在他们进行和管理这些研究中有高度的自由。NIH多IRB系统的优点包括:它允许在研究机构的科研活动中有专业知识和伦理经验的IRB成员，如，在人类基因组学、伦理和法律方面有经验的专家对审查基因研究的IRB是很重要的。另外一个方面，审查采用试验药物的癌症临床试验的IRB最好有癌症方面的科学、伦理、统计和护理知识的成员参加。每个IRB工作负担更轻，允许有更多的时间对研究方案进行彻底的、深思熟虑的审查。在许多其他研究机构，IRB的工作量更多，例如，1996年，一个大学的IRB主席报告，在每月的例会中他们审查了40到80个方案，相比较而言，多数NIH IRB每次会议审查不超过5个新方案。NIH多IRB系统也有缺点，尽管每个NIH IRB由NIH MPA的政策和程序以及一些临床中心的政策管理，如何贯彻这些政策各个IRB还是各有不同。在IRB应用政策时需要某种程度的灵活性，确保对特定的研究人群和环境是最适宜的。

所有新IRB委员的最低NIH教育要求包括:完成NIH以计算机为基础的保护人类研究受试者的训练课程（CBT），完成这个针对IRB成员的CBT课程，与OHSR工作人员一对一的新学员见面会。

健康和人类事务部人类受试者保护办公室有责任为机构官员同意遵守美国联邦法规第45章第46部分的机构颁布联邦广泛保证书，人类受试者保护办公室强制保证遵守。

NIH依靠许多IRB委员的知识和判断使得系统工作更有效率。NIH十分推崇IRB的重要工作，NIH的IRB对于人类受试者保护的整个系统非常重要。NIH IRP确立了一套系体系来帮助IRP的研究者在进行或者合作进行涉及人类的研究时理解和履行他们的责任。IRB是这一系统的重要组成部分。人类研究保护项目（HRPP）整合了贝尔蒙特报告的基本伦理学原理，并与联邦管理法规第45章第46部分有关人类受试者保护的要求一致。NIH HRPP为包括人类受试者的研究提供政策和步骤，负有监督人类受试者研究的NIH官员、院内研究者和其他NIH雇员，在NIH或其他地方开展、支持或合作进行有关人类受试者的研究;监督 NIH的IRB，NIH人类受试者研究办公室（OHSR）的责任。

NIH HRPP由NIH主任办公室，院内研究主任（DDIR）负责，其他承担这一责任的NIH研究机构和研究中心官员包括:临床中心主任、临床和科研主任、实验室、部门和科室负责人、研究者、其他研究人员。美国国立卫生研究院主要负责人为Michael Gottesman博士，系院内研究主任，是美国国立卫生研究院联邦广泛保证书的签名人。Charlotte Holden为人类受试者研究办公室执行主任，制定美国国立卫生研究院机构审查委员会的政策，联系人类研究保护办公室与美国国立卫生研究院的11个机构审查委员会。

1.2 美国机构审查委员会要求

机构审查委员会要求至少5名委员，委员具有不同人种、性别、专家经验、文化背景，对特定问题如社会态度的敏感性不同，代表易受伤害的受试者，由科学专家和非科学专家组成，至少一名成员不隶属于机构。机构审查委员会委员不能审查对他或她有利害冲突的研究，进行专家咨询，美国国立卫生研究院还要求成员包括统计学家，临床中心指定生物伦理学家。

机构审查委员会考虑和决定时运用联邦法规和贝尔蒙报告中的伦理学准则要求的标准，批准研究。委员要定期参加机构审查委员会会议，当不能出席时通告时间尽量长。要准备好讨论会议议程项目，为准确起见复习以前会议的纪要。维护机构审查委员会讨论、表决的机密性和方案中有所有权的信息的机密性。参加需要的训练，继续教育。至少参加每年会议的75%。

伦理学审查的七个要求是:社会价值;科学合理性;公平选择受试者;有利的风险-收益比;独立审查;知情同意;尊重人类受试者。

2 美国机构审查委员会遵循的法规

在美国，采用的伦理学的保护政策有:纽伦堡法典（1949）、赫尔辛基宣言（1964，75，83，89，96，2000，2004）、第一项人类受试者保护政策，NIH临床中心（1953）、保护人类受试者的卫生与人类事务部联邦法规，美国联邦法规第45章第46部分 （1974）、贝尔蒙特报告（1979）美国食品及药物管理局联邦法规第21章第 50，54，56，312，314部分（1981，1999）、美国联邦法规第45章第46部分，其中定稿的A到C部分、国际医学科学组织委员会/世界卫生组织关于人类受试者的生物医学研究的国际伦理学指南、国际药品注册协调会议/药物临床试验质量管理规范-（1996）。

参加研究相关的风险参考人类研究保护办公室指导原则，研究用新药/器械的制成品有关参考FDA指导原则。美国联邦法规A节“一般规定”被14个政府机构采用，B节为“关于胎儿、孕妇、和体外授精的人的额外保护”，C节为关于罪犯的额外保护，D节为儿童的额外保护。美国联邦法规第21章第50，56，312部分，管理研究新药和器械的FDA法规，包括对于机构审查委员会的特殊规定。第50部分为知情同意，第56部分为机构审查委员会，第312部分为研究用新药，第812部分为器械。同时参考的国际法规有赫尔辛基宣言，世界医学协会（2000），国际医学科学组织与世界卫生组织协作会议（2002），国际药品注册协调会议关于药物临床试验质量管理规范三方协调指导原则（2000，2004），国际药品注册协调会议关于人用药物登记的技术要求，NIH人类研究保护项目政策在医学管理系列中有描述（MAS M93-1，2007年3月），网址为 http://ohsr.od.nih.gov/New/mpafwa_docmas.html，美国国立卫生研究院手册第3014章（2005），网址为 http://www1.od.nih.gov/oma/manualchapters，美国国立卫生研究院机构审查委员会标准操作规程。

3 美国伦理委员会伦理审查目标、审查标准及其程序

3.1 IRB审查目标

IRB审查目标是保证审批研究方案的管理要求在所有的NIH IRB的纪要中说明和记录一致。IRB的决定是公平的，需要理解并合理的应用伦理指南和规范要求和NIH HRPP的特殊要求。重要的是在审查研究方案时，NIH IRB成员不仅要知道批准研究的最低规范要求，还要确保IRB对每个新方案进行彻底地讨论，并记录在会议纪要中。提高NIH IRB的效率，节约时间:IRB议程通常很长，执行审查标准应该聚焦在基本审查要求上，从而提高效率。保证NIH的领导，保证NIH IRB程序经得起评价，经得起NIH、其他政府部门、管理或私人团体的稽查。

3.2 NIH IRB审查标准

表1是IRB方案审查标准。NIH IRB审查标准基于“IRB批准研究的标准”而定，见联邦法规45章46部分。如前所述，NIH是公立的机构，在信息自由法令（FOIA）的指导下，许多记录包括研究方案和IRB纪要是可被审查的。NIH临床研究和IRB行为要接受NIH和非NIH组织的密切检查。尤为重要的是在纪要中准确的记录NIH IRB的决定，并能反映出对最低规范要求的理解评价。

经过实践，新的IRB成员在审查方案时采用最有效的新标准方法，研究者撰写方案时也是如此。重要的是要记住对于IRB审查的每个方案，每项审查标准都要经过讨论并记录在纪要里。

主要研究者将最初申报，继续审查和修订提交到机构审查委员会，机构审查委员会主席和或协调员决定哪一方案需要整个委员会审查，哪一个需要主席或附属委员会加快审查，不是加快的方案在机构审查委员会常规会议上审查。根据机构审查委员会的推荐，将建议和限制条款返回到整个委员会或者由主席加速处理。一旦给出限制条款和建议，机构准备批准方案。管理过程由方案支撑办公室进行。

表1 IRB方案审查标准

3.3 美国IRB审查的程序

IRB审查的程序为:概要、知情同意文件、知情同意过程、方案。

知情同意 知情同意的要求要素为:说明研究是试验性的，解释研究目的的解释，说明受试者参加的预期持续时间，描述随访过程，确认试验步骤。描述受试者适当的、可预见的风险或不适。描述受试者或他人的研究中预期收益。公开适当的替代步骤或治疗过程，这对于受试者有利。描述能鉴别出受试者的记录的保密范围 。研究包括最小风险时，说明是否补偿或说明损伤出现时是否有医学治疗，在哪里能获得进一步的信息。说明对于研究、研究受试者的权利问题联系谁，由谁回答、受试者在出现研究相关损伤时联系谁。说明参加是志愿的，拒绝参加不会受到处罚，或者损失其它受试者应得的收益，受试者任何时候可以退出，不会受到处罚，或者损失其它受试者应得的收益。

知情同意的要求其它要素还包括:适当的情况下，受试者应该收到如下信息:可能对受试者（如果受试者怀孕或可能怀孕，那么针对胚胎或胎儿）造成危险的特殊治疗或步骤的说明，这种危险可能目前是无法预见的。在何种预料的环境下，不考虑受试者的知情同意，研究者让受试者中止参加试验。受试者参加研究额外的花费。受试者决定中途退出研究的后果和受试者有秩序的终止步骤。研究中产生有意义的新发现可能导致受试者愿意继续参加试验，有关声明应该提交给受试者。参加研究的受试者的大概数字。

在下列情况下可以免除知情同意:研究对受试者风险微小;免除或改变不会对受试者的权利和福利有负面影响 ;不免除或改变，研究不能实际进行;如果需要，受试者将在参与后给与额外的信息。

3.4 严重不良事件、方案的偏离和违反

机构审查委员会接受主要研究者对严重不良事件、方案的偏离和违反的通告，并做出反应。严重不良事件是不好的医学事件，可以导致死亡，它是威胁生命的，它要求住院时间延长，导致持续的或明显的残疾/无能力，导致先天性畸形/出生缺陷，或者研究者认为对研究受试者或他人有其他显著的危险或潜在的严重伤害。方案的偏离是任何改变、分歧、或离开研究设计或研究方案的过程，但是在研究者的控制下，并未经机构审查委员会批准。方案的违反是偏离机构审查委员会批准的方案，可能导致受试者的权利、安全或福利和/或研究数据的完整性、准确性和可靠性受到影响。

图1 方案的生命周期

3.5 持续审查

美国要求至少每年一次持续审查，确定研究是否目前已经积极的入组、治疗或随访受试者;确定受试者入组的数量没有超过研究最初批准的数量;审查要求的方案修订和上一次审查以来经机构审查委员会批准的方案修订;确定研究是否按照计划进行;确定是否有意外事件发生，是否意味着需要改变方案或知情同意;确定信息从开始研究以来是否可能得到，表明是否需要改变;确定是否受试者对研究诉苦或抱怨;确定是否目前使用的知情同意文件包括所有以前的修订;审查目前报告表的数据监查机制，确定研究事件按照数据监查计划进行评价;证明最初审查时所有的用于批准研究的标准适用于机构审查委员会。

［1］The Belmont Report［EB/OL］.（2009-01-03）.http://www.hhs.gov/ohrp/humansubjects/guidance/belmont.html.

［2］Code of Federal Regulations，Title 45 Public Welfare，Part 46，Protection ofHumanSubjects［EB/OL］.（2008-12-15），http://www.hhs.gov/ohrp/humansubjects/guidance/45cfr46.html.

［3］Office for Human Research Protections（OHRP）Polic Guidance［EB/OL］.（2009-01-04），http://www.dhhs.gov/ohrp/policy/index.html.

［4］Office of Human Subjects Research［EB/OL］.（2009-01-04），http://ohsr.od.nih.gov/.

［5］Public Responsibility in Medicine and Research［EB/OL］.（2009-01-04），http://www.primr.org/.

［6］Amdur R.Institutional Review Board:Member Handbook［M］.Boston:Jones and Bartlett Publishers，2003.

［7］Dunn C M，Chadwick G L.Protecting Study Volunteers in Research［M］.（3rd Edition）.Boston:CenterWatch.（Has CME and CE Credits），2004.

［8］Emanuel E，Wendler D，Grady C.What Makes Research Ethical?［J］.JAMA，2000，283（20）:2701-2711.

［9］Levine R.Ethics and Regulation of Clinical Research［M］.2nd Ed.Yale University Press，1988.

［10］Coleman C，Menikoff J，Goldner J，et al.The Ethics and Regulation of Research with human Subjects［J］.Lexis Nexis Group，2005.