三阴性乳腺癌临床特点、生物学特性及治疗的研究进展

李 健(综述),武 彪(审校)

(南昌大学a.研究生院医学部2009级;b.第一附属医院普外科,南昌330006)

乳腺癌是一种生物学特征高度异质性的恶性肿瘤,全世界每年约41万女性死于乳腺癌[1]。在我国,乳腺癌发病呈上升趋势[2]。乳腺癌有多种生物学行为,临床病理特点和分子特征各不相同,其对治疗的反应和预后也明显不同。根据其组织学、免疫组化及分子生物学技术可将其分为不同的类型,如根据组织学类型分类可分为:浸润性癌、早期浸润性癌及浸润性特殊型癌、浸润性非特殊型癌等。根据免疫组化特征进行分类:激素受体阳性的肿瘤、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)阳性的肿瘤及雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)、HER-2均阴性的肿瘤等。随着肿瘤学研究的进展,肿瘤患者临床个体化治疗已成为当今医学发展的趋势和要求,这也使传统的肿瘤病理学分型方法面临着巨大的挑战,目前针对三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)的研究主要集中于肿瘤病理学分型及治疗研究。本文就TNBC临床特点、生物学特性及治疗的研究进展作一综述。

1 TNBC概念的由来

近年来,随着科学技术的发展和基因芯片技术的广泛应用,有研究发现某些基因表达谱与特定的疾病密切相关[3]。Perou C.M.等[4-5]通过cDNA微阵列技术,利用聚类分析方法,对乳腺癌表达基因谱进行分类:①Luminal A型;②Luminal B型;③Luminal C型;④Basal-like型;⑤HER-2型;⑥Normal breast-like型。这6个基因亚型有各自的特征,其中Normal breast-like型也称为基底样型,是指具有基底细胞基因表型,并不同程度地表达细胞角蛋白5(CK5)、细胞角蛋白17(CK17)、干细胞因子受体(c-kit)、层黏连蛋白及脂肪酸结合蛋白等基因。这类乳腺癌多见于青年女性及乳腺癌基因(breast cancer,BRCA)携带者,大部分(75%)有P53突变及BRCA突变[6-7]。TNBC即乳腺癌组织免疫组化结果表现为ER、PR和HER-2均阴性表达的乳腺癌。TNBC与基底样乳腺癌有许多相似的特性,但二者之间并不等同[8],存在交错重叠。有文献报道,TNBC大约50%～60%为基底样型乳腺癌[9-10]。

2 TNBC的临床特点及生物学特性

2.1 TNBC的临床特点

有文献报道,TNBC占所有乳腺癌类型的10%～17%[9-12]。而国内各地区报道的比例差别也很大:广州袁中玉等[13]报道为23.8%、天津杨德宏等[14]报道为21.4%、而南京李海志等[15]报道的只有5.6%。这可能与地域、统计时间及制定标准等不同有关。TNBC具有特殊生物学行为及临床病理特征,患者多为绝经前妇女,尤以西班牙和非洲裔美国妇女高发[16]。不管临床分期如何,预后均较差,5年生存率为77%[11]。较早发生局部复发或远处转移,内脏转移率高于骨转移,脑转移发生率也较高,死亡风险较高[10];无远处转移生存率、无病生存率和总生存率均较低[17]。在影像学检查方面,TNBC在MRI上表现为单一病灶,肿块型病变,肿块边缘光滑,异质的环状强化,持续性强化;T2加权像上呈高信号强度[18-19]。这些相对特异性MRI征象可用来帮助诊断TNBC,有助于临床制定治疗计划和判断预后。

2.2 TNBC的生物学特性

TNBC预后差的原因可能主要与它的生物学特性更具侵袭性及缺乏有效的减危手段有关。在治疗后的1～3年内为复发的高峰期,大多数病人死于治疗的最初5年。而对病人进行10年随访观察后发现,TNBC与其他类型乳腺癌之间的差异明显缩小[17]。TNBC最常见的组织病理学类型为:浸润性导管癌、唾液样癌和化生性癌[9]。多为低分化,有着较高的组织学分级和有丝分裂计数[10]。Tan D.S.等[20]研究显示,绝大多数TNBC组织学分为3级,并推断TNBC与非TNBC的组织病理学特征等差异主要源于组织学分级上的差别。乳腺癌基因1(breast cancer 1,BRCA1)是重要的抑癌基因,它编码的蛋白在DNA损伤和修复中扮演重要角色,还在基因的转录调节、细胞周期调控、细胞凋亡和中心体复制等过程中起重要作用。有研究表明,80%～90%BRCA1乳腺癌为TNBC[21]。大多数BRCA1突变的乳腺癌也具有ER阴性、增殖细胞核抗原(ki-67)、表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor,EGFR)和细胞角蛋白5/6(CK5/6)阳性、高表达p53蛋白及常有p53基因突变、核分级较高和预后较差等特点[22]。BRCA1作为多功能蛋白可在多种生物通路中发挥肿瘤抑制作用。BRCA1基因突变和BRCA1功能相关蛋白基因序列变化均可影响BRCA1的肿瘤抑制功能,导致细胞基因组的不稳定性和肿瘤易感性[20],从而导致乳腺癌的发生。另外,BRCA1介导的通路在TNBC中发挥重要的作用。所以BRCA1基因已成为乳腺癌治疗研究的靶点之一。

3 TNBC的治疗

目前还没有针对TNBC的治疗指南。因此,其治疗一般按常规标准进行。系统性化疗是主要的全身性治疗手段。TNBC虽然对化疗敏感,但易发生转移。目前常用的内分泌治疗效果差,针对HER-2的靶向治疗也不适合于TNBC。对于TNBC病人,仍需要制订更有针对性的个体化治疗方案。

3.1 化疗

与其他类型乳腺癌相比,TNBC对化疗也有较好的反应率。治疗BRCA1相关肿瘤的方法常用于治疗TNBC。体外试验显示,BRCA1相关乳腺癌因为BRCA1功能失活或缺失,导致其对能破坏DNA结构的药物极其敏感[20],例如丝裂霉素C、铂类药物、烷化剂等。然而对于作用于有丝分裂纺锤体细胞毒药物,如紫杉类及长春新碱类等药物却表现出耐药[20]。

新辅助化疗。临床研究显示,TNBC对新辅助化疗敏感性高。Torrisi R.等[23]发现术前对TNBC病人应用含铂类的化疗方案治疗4个周期;续用紫杉醇治疗,1次·周-1,共3个疗程,可诱导一个很高的部分缓解率。然后,给予含环磷酰胺和甲氨蝶呤的小剂量辅助化疗4～6个月。与紫杉烷类相比,铂类对BRCA1基因缺陷的乳腺癌病人疗效更好。TNBC新辅助化疗疗效中,病理完全缓解率明显高于非TNBC[24]。在各种新辅助化疗方案中以4周期表阿霉素、顺铂及5-氟尿嘧啶连续输注化疗后序贯3周期紫杉醇(1次·周-1)疗效最高,并且有较高病理完全缓解率[23]。此外,联合序贯含有铂类的化疗药物也应该成为术前化疗的重要方案之一。因为,TNBC多伴有BRCA1突变,BRCA基因与DNA双链断裂修复有关。而铂类药物可以阻滞DNA的复制、转录,并最终导致肿瘤细胞死亡[23]。

辅助化疗。紫杉类药物是目前临床较为广泛的一类抗肿瘤药物。越来越多的研究显示,紫杉类药物对TNBC的治疗有较高价值[25]。有文献报道,对可手术的高危乳腺癌患者术后使用紫杉类药物辅助化疗后取得了较好疗效。其获得较好疗效的原因可能是序贯给药方式。Carey L.A.等[26]报道,对于晚期TNBC的治疗仍以化疗为主。目前只能通过借鉴一些临床试验的研究结果来选择化疗方案,现有的研究结果提示,TNBC对紫杉类、蒽环类药物较为敏感[27]。但在一项回顾性分析中,采用蒽环类治疗TNBC,结果表明,手术后继以标准剂量的以蒽环类为主的化疗方案并不能改善病人的不良预后[20]。可能的原因是TNBC中p53基因变异。因为P53基因变异常导致蒽环类耐药[28]。因此,对于有P53突变的病人不推荐使用蒽环类化疗药物。

高剂量化疗。Nitz U.A.等[29]对WSGAM01随机临床研究显示,高剂量化疗能提高高危乳腺癌病人的无事件生存期,特别是对TNBC。因此,高剂量化疗可考虑用于TNBC的治疗,特别是针对淋巴结转移数目在9个以上的高危乳腺癌病人,以期提高其无复发生存及总生存率。Nitz U.A.等[29]研究还显示,在高剂量化疗中获益最多的是年轻的TNBC病人。Rodenhuis S.等[30]研究认为,以烷化剂为基础的高剂量化疗在TNBC治疗中有效。对此类型的乳腺癌值得更深入的研究。

3.2 靶向治疗

TNBC因为ER、PR、HER-2均不表达,无法针对这些靶点进行治疗。但TNBC大多表达EGFR和c-kit,二者都是膜酪氨酸激酶受体。EGFR过度表达是TNBC的特征之一,是靶向治疗的一个重要靶点[8]。EGFR的单克隆抗体——西妥昔单抗和EGFR的酪氨酸抑制剂——吉非替尼和埃罗替尼是两类针对EGFR靶点的药物,或联合卡铂应用的Ⅱ期临床试验正在进行,目的在于观察抑制EGFR的功能对TNBC的疗效[8]。c-kit在TNBC中也过度表达,是靶向治疗的另一个重要靶点。其治疗药物有:伊马替尼、舒尼替尼等,但应用于临床其治疗效果有待于进一步论证,期望不久的将来能使TNBC病人从中受益。此外,一种能同时抑制bcr-abl和scr家族激酶抑制剂的新型的小分子靶向药物达沙替尼[31]的临床研究正在进行中,而且针对血管内皮生长因子的人源化单克隆抗体——贝伐单抗已经进入乳腺癌临床实践指南中。

3.3 放射治疗

Haffty B.G.等[21]对442例乳腺癌中的100例TNBC病人接受保乳手术者与放射治疗相比,TNBC总生存率、无远处转移生存率较差。但在局控率方面,TNBC与其他类型没有差别,因BRCA1功能缺失细胞对放射线敏感。因此,认为TNBC对放射治疗是敏感的,放射治疗对局部控制有一定的疗效。但是Carey L.A.等[26]报道放射治疗并不能延缓病人生命。

4 结语

TNBC是基因芯片技术应用于临床,并结合细胞形态和细胞表面受体情况而总结的一个乳腺癌亚型,具有独特的生物学及临床特征。其发病风险及复发转移模式与其他亚型乳腺癌不同,预后差,目前没有针对性的治疗指南。现代临床病理学正在逐渐从单纯的形态学诊断转入形态学与分子表达特征相结合的诊断,随着对乳腺癌分子基因表达谱及分子分型的研究,将会发现更多的分子治疗靶点。

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