奥氮平与利培酮治疗精神分裂症疗效的meta分析

2010-05-14范丽亚席保玲李洪超马爱霞

中国药物经济学 2010年6期

范丽亚席保玲李洪超马爱霞

精神疾患是当前我国疾病分类中较为严重的一类疾病。按照国际上衡量健康状况的伤残调整生命年指标（DALYs）评价各类疾病的总负担，精神疾患在我国疾病总负担的排名中居首位，约占疾病总负担的1/5，已超过了心脑血管、呼吸系统及恶性肿瘤等疾患，而预计这一比例将在2020年达到1/4。另有数据显示，我国有精神疾患的人数已超过1亿，而各类精神疾患中，精神分裂症是最严重的一种。

治疗精神分裂症的药物有很多，从第一代的氯丙嗪、氟哌啶醇，到第二代的利培酮、齐拉西酮，到第三代的氯氮平、奥氮平以及喹硫平，而奥氮平和利培酮则是众多抗精神分裂药物中使用最多的。2009年奥氮平在中国的市场份额占镇静催眠药物的27.8％，居首位；利培酮仅次于喹硫平位列第三位［1］。随着临床用量的增多，国内针对这两种药物临床疗效的研究也在不断增加，但结果不甚一致。本文通过对奥氮平和利培酮的临床研究文献进行meta分析，比较并确认两种药物的疗效，以期为临床决策提供更有力的借鉴依据。

一、资料与方法

（一）文献检索策略

本研究意在比较奥氮平与利培酮在中国的临床应用疗效，故检索数据库包括中国知网（CNKI）以及维普（VIP）。以“奥氮平”、“利培酮”、“精神分裂”和“精神分裂症”为检索关键词，检索年限为2000年到2010年11月。

（二）文献纳入与排除标准

文献纳入标准：⑴研究类型为随机临床对照试验；⑵研究对象为根据CCMD-3确诊的精神分裂症患者；⑶干预措施为奥氮平和利培酮，且为单一疗法；⑷只纳入PANSS（阳性与阴性症状量表）对疗效评分且计算出总体有效率、治愈率的文献（其中PANSS减分率≥75％为“基本痊愈”，减分率≥50％为“显著进步”，减分率＞25％为“进步”，减分率≤25％为“无变化”，“有效”=“基本痊愈”+“显著进步”+“进步”）；⑸有无随访，是否采用盲法不限；⑹国内杂志公开发表的文献；⑺治疗时间周期为6～12周。

文献排除标准：⑴研究对象为特定疾病导致的精神分裂症患者；⑵没有明确的研究对象选择标准；⑶二次分析文献；⑷文献不能提供有效数据进行分析；⑸重复发表的文献；⑹联合用药治疗方法的研究。

（三）数据提取

从纳入的文献中提取文献的基本信息，包括作者、发表年份、患者年龄、治疗周期、研究药物、药物剂量、样本量、有效人数和治愈人数。

（四）统计分析

本研究应用Review manager 5.0软件进行统计分析。计量资料采用比值比（odds ratio，OR）作为效应尺度（effect magnitude），并用95％置信区间（95％Confidence Interval，95％CI）表达。按医学统计学原理，只有同质的资料才能进行合并或比较等统计分析，反之则不能。采用卡方检验分析各研究间的异质性，当各研究间没有统计学异质性时（P≥0.05），采用固定效应模型作meta分析，并选用Mantel-Haenszel统计方法计算合并OR值；当各研究间存在统计学异质性时（P＜0.05），采用随机效应模型作meta分析，选用Mantel-Haenszel统计方法计算合并OR值，并尽可能消除导致异质性的原因，使之达到同质。

Review manager软件能自动生成森林图，图中最下方的菱形代表多个临床试验合并的结果。垂直线将图分为左右两半，用于判断结果差异有无统计学意义：横线/菱形与垂直线相交则表明该试验中不同治疗措施之间差异无统计学意义。对于不利结局如死亡、疾病进展、残废事件等，横线/菱形完全在垂直线左侧表示治疗组更有效，完全在右侧表示对照组更有效；对于有利结局如治愈、缓解等刚好相反。

（五）发表偏倚分析

采用漏斗图分析的方法，对纳入文献的发表偏倚进行分析讨论。

（六）敏感性分析

由于各研究会受各种因素影响，研究结果也可能受到影响，因此本研究从以下五方面进行敏感性分析：（1）选择不同效应模型；（2）只包含研究对象符合CCMD-3并且PANSS≥60的研究；（3）只包含治疗周期为8周的研究；（4）只包含研究对象＞18周岁且＜60周岁的研究；（5）只包含实验组剂量相同的文献。

二、结果与分析

（一）文献检索流程和结果

从CNKI、VIP共检出35篇文献，经过筛选共纳入16篇文献（见图1）。其中纳入有效率分析的文献16篇，纳入治愈率分析的文献14篇。对最终纳入文献进行数据提取（见表1），试验组为奥氮平，对照组为利培酮。有效率分析文献中共包括了1225名患者；治愈率分析文献中共包括了1095名患者。

图1 文献筛选步骤

表1 纳入本研究文献的数据结果

序号作者患者年龄（岁）入选标准疗程（周）组别药物剂量（mg·d-1）样本量（例）有效（例）治愈（例）8 杨老虎等2010［9］ 18～60 CCMD-3/PANSS≥60 8 奥氮平 5～20 40 35 14利培酮 1～6 38 30 12 9 张景崴等2007［10］ 18～60 CCMD-3/PANSS≥60 8 奥氮平 10～20 33 31 12利培酮 1～6 34 32 13 10 武锐2010［11］ 18～59 CCMD-3/PANSS≥60 12 奥氮平 10～25 30 23 -利培酮 5～10 30 19 -11 黄寅平等2006［12］ 15～18 CCMD-3/PANSS≥60 8 奥氮平 5～15 30 26 9利培酮 0.5～6 30 27 10 12 杨小男等2003［13］ 18～50 CCMD-3/PANSS≥60 8 奥氮平 5～15 36 29 -利培酮 1～6 34 23 -13 刘胜皇等2010［14］ 18～60 CCMD-3/PANSS＞60 8 奥氮平 5～30 40 38 11利培酮 1～7 38 35 8 14 金雅君［15］ 18～60 CCMD-3/PANSS＞60 8 奥氮平 5～20 39 35 23利培酮 0.5～6 38 35 24 15 欧阳杏娟等2010［16］ 16～50 CCMD-3/PANSS≥60 8 奥氮平 5～20 48 44 25利培酮 1～6 47 42 26 16 王万章等2009［17］ 16～60 CCMD-3/PANSS≥60 8 奥氮平 5～30 30 29 12利培酮 1～6 30 28 11

（二）Meta分析结果

1.有效率结果

纳入有效率分析的16篇文献中，采用奥氮平治疗的患者共627例，其中达到有效标准的544例；采用利培酮治疗的共598例，其中达到有效标准的498例。在合并分析前，只有1项研究［6］的权重调整后的OR值95％CI没有包含1，即该研究中奥氮平组相对于利培酮组患者显著增加了达到有效的机会，而其他15项研究均没有体现出显著差异。根据文献异质性检验结果，χ2=6.66，P=0.97，I2=0％，说明入选研究没有异质性，应当按固定效应模型进行meta分析。Meta分析结果表明，16篇关于有效率的研究文献的森林图中菱形图案与垂直线没有相交，OR=1.40［1.01，1.95］，奥氮平和利培酮两组的有效率有统计学差异（Z=2.01，P=0.04）（具体见图2）。

2.治愈率结果

纳入治愈率分析的14篇文献中，采用奥氮平治疗的患者共561例，其中达到有效标准的209例；采用利培酮治疗的共534例，其中达到有效标准的196例。在合并分析前，所有研究的权重调整后的OR值95％CI均包含1，即所有研究中奥氮平组与利培酮组患者达到治愈的机会没有显著差异。根据文献异质性检验结果，χ2=2.04，P=1.00，I2=0％，说明入选研究没有异质性，应当按固定效应模型进行meta分析。Meta分析结果表明，14篇关于治愈率的研究文献的森林图中菱形图案与垂直线相交，OR=1.03［0.80，1.33］，奥氮平和利培酮两组的治愈率没有统计学差异（Z=0.23，P=0.82）（具体见图3）。

图2 奥氮平与利培酮治疗精神分裂症有效率的meta分析森林图

图3 奥氮平与利培酮治疗精神分裂症治愈率的meta分析森林图

（三）发表偏倚

Meta分析中可以采用漏斗图来观察某个系统评价或Meta分析结果是否存在发表偏倚。当没有明显偏倚时，其图形呈对称的倒漏斗状，故称之为“漏斗图”。如果资料存在偏倚，会出现不对称的漏斗图，不对称越明显，偏倚程度也就越大。漏斗图的不对称性主要与发表偏倚有关，但也可能存在其他原因。在Review Manager软件中，漏斗图的横坐标为OR或RR的对数值（logOR或logRR），纵坐标为OR或RR的对数值标准误的倒数1/SE（logRR）。图4和图5为本研究中奥氮平和利培酮治疗精神分裂症的有效率和治愈率的漏斗图。两图中各研究效应的散点呈倒漏斗形分布，说明本研究纳入的文献不存在明显的发表偏倚。

图4 奥氮平与利培酮治疗精神分裂症有效率的meta分析漏斗图

图5 奥氮平与利培酮治疗精神分裂症治愈率的meta分析漏斗图

（四）敏感性分析

敏感性分析的目的是发现影响Meta分析研究结果和产生不同结论的原因。本文从五个角度进行敏感性分析，以检验结果的稳定性。敏感性分析的结果见表2。

表2 奥氮平和利培酮治疗精神分裂症meta分析的敏感性分析结果

1.选择不同的效应模型

本研究中有效率和治愈率的meta分析均采用了固定效应模型，因此在敏感性分析中应用随机效应模型。应用随机效应模型后，有效率的meta分析中，合并OR值为1.40，Z值为1.97，P值为0.05；治愈率的meta分析中，合并OR值为1.03，Z值为0.23，P值为0.82。与固定效应模型相比，随机效应模型得出的结果与其一致，奥氮平和利培酮治疗精神分裂症的疗效没有统计学差异。

2.只包含研究对象符合CCMD-3标准并且PANSS≥60的研究

对有效率和治愈率的基础分析中有3篇文献其试验对象只符合CCMD-3，没有按照PANSS量表评分筛选，其余文献研究对象均符合CCMD-3且PANSS评分≥60。因此本研究将3篇没有对受试对象进行PANSS评分的文献剔除后进行敏感性分析。剔除了3篇文献后，有效率meta分析共包含13篇研究文献，纳入研究对象1007名，其中奥氮平组和利培酮组有效人数分别为445和418人；异质性检验结果表明χ2=5.66，P=0.93，I2=0％，各组间不存在异质性，因此采用固定效应模型；合并结果显示，OR=1.50，Z=2.15，P=0.03。治愈率meta分析中共包含11篇研究文献，纳入研究对象877人，其中奥氮平组和利培酮组治愈人数分别为160和159人；异质性检验结果表明χ2=1.96，P=1.00，I2=0％，各组间不存在异质性，因此采用固定效应模型；合并结果显示，OR=1.00，Z=0.03，P=0.97。

以上结果表明，只包含研究对象符合CCMD-3并且PANSS≥60的研究中，奥氮平与利培酮组治疗精神分裂症的有效率存在统计学差异，与基础分析结果一致；而治愈率不存在统计学差异，与基础分析结果一致。

3.只包含治疗周期为8周的研究

在分析有效率的16篇文献中有3篇治疗周期不是8周，其中1篇6周，2篇12周。在分析治愈率的14篇文献中有2篇治疗周期不是8周，其中1篇6周，1篇12周。因此，本研究将治疗周期不为8周的文献剔除后进行敏感性分析。

有效率meta分析剔除了3篇文献后，共包含13篇研究文献，纳入研究对象959名，其中奥氮平组和利培酮组有效人数分别为434和402人；异质性检验结果表明χ2=4.39，P=0.98，I2=0％，各组间不存在异质性，因此采用固定效应模型；合并结果显示，OR=1.22，Z=1.00，P=0.32。治愈率meta分析剔除了2篇文献后共包含12篇研究文献，纳入研究对象889人，其中奥氮平组和利培酮组治愈人数分别为174和162人；异质性检验结果表明χ2=1.64，P=1.00，I2=0％，各组间不存在异质性，因此采用固定效应模型；合并结果显示，OR=1.03，Z=0.18，P=0.86。

以上结果表明，只包含治疗周期为8周的研究中，奥氮平与利培酮组治疗精神分裂症的有效率不存在统计学差异，与基础分析结果不一致；治愈率不存在显著性差异，与基础分析结果一致。

4.只包含研究对象大于18周岁且小于60周岁的研究

在分析有效率和治愈率的文献中，有8篇文献研究对象年龄不在18～60周岁范围内，本研究将这部分文献剔除后进行敏感性分析。

经剔除后，有效率分析文献有8篇，治愈率分析文献有6篇。有效率meta分析中共纳入研究对象578名，其中奥氮平组和利培酮组有效人数分别为247和220人；异质性检验结果表明χ2=2.45，P=0.93，I2=0％，各组间不存在异质性，因此采用固定效应模型；合并结果显示，OR=1.80，Z=2.62，P=0.009。治愈率meta分析中共纳入研究对象448人，其中奥氮平组和利培酮组治愈人数分别为79和73人；异质性检验结果表明χ2=1.06，P=0.96，I2=0％，各组间不存在异质性，因此采用固定效应模型；合并结果显示，OR=1.12，Z=0.54，P=0.59。

以上结果表明，只包含研究对象大于18周岁且小于60周岁的研究中，奥氮平与利培酮组治疗精神分裂症的有效率存在显著的统计学差异，与基础分析结果一致；治愈率不存在统计学差异，与基础分析结果一致。

5.只包含试验组药物剂量相同的文献

本研究纳入的文献中，试验组使用药物的剂量比较分散，以最大剂量划分，有15mg（3篇）、20mg（9篇）、25mg（2篇）、30mg（2篇）共四类，限于第一、第三、第四类涉及的文献篇数过少，我们只对第二类研究（药物剂量20mg）的治愈率和显效率进行Meta分析。

经剔除后，有效率分析文献有9篇，治愈率分析文献有9篇。有效率meta分析中共纳入研究对象745名，其中奥氮平组和利培酮组有效人数分别为333和300人；异质性检验结果表明χ2=3.92，P=0.86，I2=0％，各组间不存在异质性，因此采用固定效应模型；合并结果显示，OR=1.34，Z=1.36，P=0.17。治愈率meta分析中共纳入研究对象745人，其中奥氮平组和利培酮组治愈人数分别为151和141人；异质性检验结果表明χ2=1.20，P=1.00，I2=0％，各组间不存在异质性，因此采用固定效应模型；合并结果显示，OR=1.01，Z=0.04，P=0.97。

以上结果表明，只包含最高剂量为20mg的研究中，奥氮平与利培酮组治疗精神分裂症的有效率没有显著的统计学差异，与基础分析结果不一致；治愈率不存在统计学差异，与基础分析结果一致。

三、讨论

Meta分析作为一种循证医学研究方法，是对具有共同研究目的的相互独立的多个研究结果进行系统合并、剖析研究间差异特征、定量综合评价研究结果的统计方法。Meta分析将小样本临床试验进行合并，提高了结果的可信度。

近年来国内对奥氮平和利培酮治疗精神分裂症的临床试验较多，然而大部分临床试验规模较小，在有效率和治愈率方面不能给出明确的结论。因此，本文通过搜集国内发表的文献，试图对奥氮平和利培酮在国内治疗精神分裂症的有效率和治愈率进行合并分析。本文主要研究奥氮平和利培酮应用于中国人群的疗效，因此未查阅外文文献。

总体上，纳入本文的文献质量不高，除了杨老虎等［9］的文献Jadad评分为2分外，其余均为1分。纳入有效率分析的16篇文献和纳入治愈率分析的14篇文献均为随机方法，但文中均未写明采用何种随机分组的方法，也未提及使用分配隐藏或盲法；杨老虎等［9］的文献描述了撤出或退出试验的人数和理由。文献质量不高可能对meta分析的最终结果产生一定影响。

本文采用漏斗图分析发表偏倚。结果显示有效率和治愈率的漏斗图均对称，初步判断不存在发表偏倚。然而用漏斗图来判断发表偏倚有其固有的缺陷，如只能定性分析，当纳入文献较少时难以判断漏斗图是否对称等。因此本研究是否存在发表偏倚还有待进一步确证。

在对16篇文献进行奥氮平和利培酮治疗精神分裂症有效率的meta分析中，表明奥氮平的临床有效率显著高于利培酮；对14篇文献进行奥氮平和利培酮治疗精神分裂症治愈率的meta分析中，表明奥氮平和利培酮的治愈率不具有统计学差异。Meta分析可能受到各种因素的影响，包括不同效应模型、研究对象的纳入、治疗周期、研究对象年龄以及用药剂量等。因此，本文从五方面进行敏感性分析。经过敏感性分析，我们发现在只包含治疗周期为8周的研究中，奥氮平组和利培酮组治疗精神分裂症的有效率没有统计学差异，这与基础分析的结果不一致。这提示我们，在各试验不存在异质性的情况下，敏感性分析出现不同结果表明基础分析结果不稳定，我们分析产生这种结果可能的原因是刘广敬等［4］的文献（6周）、王领军等［7］的文献（12周）和武锐［11］的文献（12周）的试验人数较多，权重较大，对本研究贡献较大；只剔除刘广敬等［4］的文献时，P值为0.05，OR=1.40，这也说明可能是奥氮平的长期（12周）治疗效果有利于导致基础分析中奥氮平和利培酮的有效率存在显著性差异。这提示我们，国内相关的临床试验可以向延长试验周期的方向努力，解决本文无法解决的问题。另外，当只纳入奥氮平最高剂量为20mg·d-1的文献时，有效率的meta分析结果与基础分析不一致，我们分析可能是由于奥氮平的治疗剂量与有效率之间具有很强的相关性，增大剂量可以显著提高疗效。例如，2篇［14，17］奥氮平最高剂量为30mg·d-1的文献中，经权重调整后的OR值分别为2.71和2.07，大于多数其他文献。这提示我们在临床用药时可以适当加大剂量来获得更好的效果，国内临床试验也可以从剂量方面来设计，以科学地评价两药的疗效。但是，药物剂量加大的同时，患者需要承担的安全性风险也会相应增大，因此本文的研究结果只能作为临床参考，不能作为确切证据。我们期待更多高质量的临床试验产生更加科学的证据，使两药的临床疗效得以明辨。

另外，本研究纳入的大部分临床试验均提示奥氮平的临床安全性优于利培酮，其锥体外系的不良反应较少。本研究的下一步方向即是对奥氮平和利培酮的安全性作meta分析。另外，本研究也没有将两药的经济性一起纳入比较。国外已有报道提出，奥氮平的经济性要好于利培酮。因此这也是本研究可以继续深入的方向。

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