103例国人进行性核上性麻痹患者的临床特征

侯 静, 陈 彤, 张晓红, 吴卫平, 王振福, 郭瑞表

(1解放军 313医院内二科,辽宁省葫芦岛 125000;2解放军总医院南楼神经科,北京 100853;3解放军总医院南楼呼吸科,北京 100853)

进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy,PSP)是一种少见的神经系统变性病,主要以帕金森综合征 (Parkinson’s syndrome,PDS)、下视麻痹 、假性球麻痹、认知障碍和对左旋多巴反应差为临床特征。大部分的病例是散发的,与 tau蛋白(17号染色体q21-22编码的蛋白)在脑内的过度磷酸化及不同部位的聚积有关,属于 tau蛋白病范畴,病因尚不明确。诊断主要依靠临床表现和脑 MRI发现,治疗为对症处理,疗效有限[1]。由于对 PSP的认识较少,此病通常会被误诊[2]。到目前为止,国内绝大部分 PSP报道都是个案报道,此研究旨在通过系统地回顾分析1980年～2009年国内 PSP病例的临床特征来提高大家对 PSP疾病的认识。

1 材料和方法

1.1 研究的纳入和排除标准 预索引不包括国内的关于 PSP的前瞻性队列研究、回顾性队列研究、生态环境研究或者是非连续队列研究,纳入从 1980年1月 1日 ～2009年12月 31日期间的个案或个人报道的病例,排除 PSP综述和试验性研究。

1.2 病例的纳入及排除标准 目前在国内,PSP诊断的金标准为病理诊断。根据数据检索的结果,病例的纳入标准主要是根据 1996年和 2003年的美国国立神经疾病和卒中研究所及国际进行性核上性麻痹协会联合推荐的诊断标准[3,4],包括诊断 PSP的必备条件、辅助条件、排除条件及确诊条件。

1.3 检索方法 在维普数据网检索 1989年～2009年之间的使用进行性核上性麻痹、PSP、Steele-Richardson-Olszewski综合征、帕金森叠加综合征、多系统变性作为任意字段的文献。使用上述词语作为关键词在中国知网检索 1980年～2009年之间的文献。

1.4 数据提取 每例患者的年龄、部位、起病症状、临床表现和辅助检查信息被提取并记录。临床症状的发生频率被计算和记录。

2 结 果

2.1 纳入的文献 共搜集到 78篇关于 PSP的文献,删除其中的 2篇重复报道、6篇译文、9篇无详细的临床信息的报道、3篇专家论述及两篇会议论文汇编。

2.2 临床特征 共纳入合格 PSP 103例,男 75例、女 28例,男女比例为 2.6∶1;起病年龄在 39～77岁之间,其中男性和女性患者平均起病年龄分别为(61.7±9.7)岁和(58.1±7.7)岁;所有病例都是散发的,无家族史。在 53例患者中提到诊断标准,9例进行了病理诊断。通常是中老年起病,平均起病年龄为(60.6±9.1)岁;从出现症状到就诊的时间为0.5～14年,平均就诊时间为(3.4±2.4)年,其中男性和女性患者平均就诊时间分别为(2.6±1.7)岁和(3.7±2.7)岁。表1列出了所有文献的基本特点。男女患者在发病年龄差异无统计学意义 (P＞0.05)。女性发病到就诊的时间要短于男性患者(P＜0.05)。在所有患者中,有 15例已近死亡。

表1 纳入病例的基本特征(例)

续表1

2.3 临床特点 临床表现为垂直性核上性眼肌麻痹、肢体的强直 -少动、姿势不稳、轴性肌张力异常、步态异常、假性球麻痹、认知障碍、震颤、锥体束征、共济失调、自主神经系统损害和心理行为症状的不同组合[61]。有 102例有详细的临床症状信息:5例(4.9%)没有明显的垂直性核上性眼肌麻痹的患者均表现为肢体的强直 -少动和轴性肌张力增高,其中 4例表现为认知损害和假性球麻痹,2例表现为早期的姿势不稳和步态异常,1例表现为锥体束征和共济失调。41例(40.2%)表现为垂直性核上性眼肌麻痹,合并早期的姿势不稳、轴性肌张力增高、肢体的强直 -少动和假性球麻痹。8例(7.8%)表现为垂直性核上性眼肌麻痹,合并早期的姿势不稳、肢体的强直 -少动和假性球麻痹。30例(29.4%)表现为垂直性核上性眼肌麻痹,合并步态不稳。17例(16.7%)表现为垂直性核上性眼肌麻痹伴有震颤,其中 3例为双侧的。74例(72.5%)表现为垂直性核上性眼肌麻痹合并认知损害。20例(19.6%)表现为垂直性核上性眼肌麻痹合并共济失调。17例(16.7%)表现为垂直性核上性眼肌麻痹合并自主神经系统症状。16例(15.7%)表现为垂直性核上性眼肌麻痹合并心理行为学症状。

表2 105例 PSP患者的临床特征(例,%)

2.4 辅助检查 共 34例进行了脑电图检查,10例(29.4%)结果正常,24例(70.6%)结果异常,其中16例(66.7%)为轻度异常结果。共 14例进行了脑脊液检查,其中 2例(14.3%)显示蛋白轻度增高,1例(7.1%)显示存在寡克隆带。共 37例进行了 CT检查,26例(70%)表现为不同程度的异常,包括 2例(5.4%)例中脑萎缩的,14例(37.8%)表现为大脑半球及中脑萎缩,9例(24.3%)例仅表现为大脑半球萎缩,1例为陈旧性脑出血。共 55例进行了 MRI检查,51例(92.7%)呈现出不同程度的异常,包括 9例(16.4%)显示中脑萎缩,13例(23.6%)显示大脑半球及中脑萎缩,18例(32.7%)仅为大脑半球萎缩,6例(11%)为全脑干萎缩和 4例腔隙性梗死。共 11例进行了 MMSE评估,得分均 ＜23分。共 10例进行了脑诱发电位检查,8例(80%)显示异常,包括 2例(20.0%)表现为 P300潜伏期延长,2例(20.0%)表现为体感诱发电位潜伏期延长,2例(20.0%)为脑干听觉诱发电位潜伏期延长,1例(10%)为视觉诱发电位潜伏期延长,1例(10.0%)为 P300、体感诱发电位、脑干听觉诱发电位、视觉诱发电位潜伏期延长。共 6例进行了肛门括约肌肌电图(Electromyography,EMG)的检查,其中 2例(66.7%)显示神经源性损害。所有患者均未进行基因检查。

2.5 诊断和治疗 共有 40例被误诊,其中 23例被误诊为 PD,7例被误诊为脑血管病,4例被误诊为PDS,2例被误诊为神经心理疾病,1例被误诊为小脑性共济失调。共 44例行左旋多巴、苯海索和金刚烷胺治疗,7例在行动上有改善,1例轴性肌张力有所降低,无患者在眼球运动方面有改善。共有 4例行左旋多巴合并多巴受体激动剂治疗,其中 2例在运动上有改善。3例使用左旋多巴加单胺氧化酶抑制剂 B的患者在运动方面均有改善。

3 讨 论

PSP是一种神经系统变性病,它帕金森样表现最常见的原因之一。PSP的典型临床表现为垂直性眼肌麻痹,假性球麻痹,轴性肌张力增高,和认知障碍[62]。自 1964年后,上述标准又延伸包括在发病第一年出现跌倒,更特别提到的是核上性凝视麻痹。PSP的患病率是年龄依赖性的,每 100 000例中有6～7例患病。此病为典型的散发性疾病,发病年龄的高峰为 63岁。目前,在中国此病诊断的较多,但是无相关的流行病学报道。

在我们的研究中,男性患者是女性患者的 2.6倍,其与多数文献是一致的。平均发病年龄和平均的发病到就诊的时间均与国际上其他地区略早些[2,63-65]。Michael等[66]在其文章中报道无 40岁以前发病的病例,但是在我们的研究中存在 2例 40岁以前发病的病例。到目前为止无关于 PSP发病年龄和发病到就诊时间的性别差异的报道。我们的研究显示所有的病例都是散发的,无家族史,这样其他报道也是一致的[61,65,66],但是也存在一些常染色体显性遗传的家族型 PSP病例,但外显率已降低[67]。在我们的研究中,肢体的强直 -少动是最常见的起病症状,患者的主诉是行动困难和运动缓慢,此症状发生在 34.3%的患者中,其次是早期的姿势不稳(25.5%),假性球麻痹(9.8%),认知损害(9.8%),上数统计和其他报道是一致的[65]。垂直性核上性麻痹仅在 7.8%的患者中出现,所以在发病初期,患者容易被误诊为 PD,PDS,卒中,神经心理学疾病。临床表现显示垂直性眼肌麻痹和肢体的强直 -少动是最常出现的症状,这和其他报道是基本一致的,但是假性球麻痹、轴性肌张力增高和认知损害的出现率都高于 Nath等的报道,早期的姿势不稳的出现率要低于其报道[65]。近来的研究已经使用影像技术来辅助 PSP的临床诊断。在 2005年,Oba等[68]回顾性的研究了 21例 PSP患者、23例 PD患者、25例多系统萎缩(MSA)患者和 31例正常对照的 MRI表现,他们发现 PSP的中 -桥脑的比例明显低于 PD、MSA和正常对照,中脑的面积 ＜70 mm2强烈支持 PSP的诊断。他们也提出了 PSP特征性的 MRI影像,即企鹅征,其出现在所有 PSP的患者中。在我们的研究中,55例进行了 MRI检查,40%例显示中脑萎缩,但是没有记录中 -桥脑的比例和中脑的面积。PSP的基因研究主要是集中在 tau蛋白,其由 17q21编码的蛋白,并且其被认为是 PSP的主要病理基础。在中国,没有关于 PSP患者的基因检查的报道。神经病理的诊断是 PSP诊断的金标准。PSP的病理表现为与 tau蛋白沉积在皮质下部位有关的神经变性,这些部位包括黑质、苍白球、丘脑底核、中脑、脑桥网状结构、小脑的齿状核和小脑上脚。tau蛋白失去了微管结构,其对蛋白水解酶产生的抵抗,因此导致了 tau蛋白的异常聚集和神经纤维结的形成。大量神经纤维结伴随着炎症细胞核和成簇的神经星形细胞构成了 PSP的病理基础[66,69,70]。在大部分的 PSP患者中无明显的 α-synuclein蛋白的聚集[73]。Dickson等[72]指出帕金森病相关性精神病(PDP)的临床变异体反应了 tau蛋白的在不同解剖部位的分布,但是他们与典型的PSP具有同样的组织学、生物学和基因方面的特征。在我们的研究中有 9例进行了病理诊断。病理诊断的出现提高了临床医生对 PSP的认识,降低了临床的误诊率。

到目前为止,支持治疗和对于每个症状的靶向治疗是最好的治疗手段。PSP治疗的第一步是确定和排列靶症状。清楚患者及家属需要特殊治疗的靶症状是重要的。左旋多巴是用于治疗 PSP患者的运动症状的。在治疗中其治疗剂量和疗效不是线性关系的,其能够改善运动症状剂量通常要高于 PD患者。但是值得注意的是,随着治疗时间的延长,多巴胺能药物有可能会引起 PSP的运动症状和行为症状的恶化。而此治疗的时间拐点是很难预料的。晚期的药物导致的症状恶化可能是与剂量相关,因此在确定药物对于患者无帮助作用时认识到这一点是很重要的。应该进行多巴胺能药物的逐渐减量。除了多巴胺能药物,γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂也有帮助[66,73]。Santens等[74]在他们的研究中发现快速重复经颅磁刺激运动皮质能够使症状有轻度和短暂的改善,尤其是轴性肌张力增高症状,并且无副作用的报道。舍曲林、依地普仑和帕罗西汀被发现对于假性球麻痹是有作用的[75]。PSP的共济失调不能被直接治疗。然而,通过锻炼和物理治疗来改善肌肉和关节的弹性将提高患者对于反复失衡问题的代偿。与核上性凝视麻痹相关的症状通常是对于治疗无反应的,带分别看近视和远视的眼镜会有帮助,棱镜可能对于复视有帮助。平衡和眼球运动可能改善凝视症状[76]。选择性的注射肉毒毒素可能对于眼睑痉挛、眼睑张开的失用和主要的肌紧张异常症状有帮助[77]。淡漠可能是 PSP中最常见的神经心理症状[78],当其与抑郁合并存在时抗抑郁药物是有用的[79]。乙酰胆碱酯酶抑制剂(卡巴拉汀)被用于治疗认知功能的损害[80,81]。要得到更好的治疗需要解决目前无法治疗的症状及对 PSP病理有更好的了解。近来针对于 PSP病理的研究带来了一些针对于疾病改变的假设驱动的治疗,而不是简单的针对症状的神经递质替代疗法。那些针对于线粒体异常的药物在Ⅱ期临床试验中已显示了肯定的效果,进一步的研究正在继续。针对于 tau蛋白异常的的药物研究例如 tau激酶抑制剂,tau聚集抑制剂和微管稳定剂正在研究中[82]。

PSP通常和 PD、Lewy小体痴呆(LBD)、MSA、皮质基底节变性(CBD)和 Pick病临床症状相似。因此详细的神经系统查体、完善的辅助检查、药物的试验性治疗和随访对于提高诊断正确率是非常重要的。早期、正确的诊断和药物治疗能够更好的控制患者的临床症状,改善生活质量。

目前的研究收集了过去 20年的国内的文献,并且复习了 105例患者的临床资料,为国人的 PSP的症状认识提供了主要的参考,从而提高早期诊断的正确率。

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