中枢神经系统运动障碍的诊断和处理

王 坚

(复旦大学附属华山医院神经内科,上海 200040)

运动障碍(dyskinesia)是一种不自主运动,出现兼有肌张力障碍和舞蹈症的不自主动作,伴主动随意运动减少。目前,国内对之还没有恰当和统一的翻译,为避免与大概念的运动障碍(movement disorder)相区别,习惯于将帕金森病(PD)患者的 dyskinesia翻译为“异动症”,而其他情况下的 dyskinesia则翻译为“运动障碍”,如“迟发性运动障碍”和“发作性运动障碍”。

1 运动障碍(dyskinesia)的分类

在神经系统疾病中,临床容易导致运动障碍(dyskinesia)的疾患可分为三类:①左旋多巴导致的异动症(Levodopa-induced dyskinesia,LID),也有学者认为还应包括多巴胺受体激动剂所导致的异动症;②神经阻滞剂(神经安定剂)诱导的运动障碍(neuroleptic induced dskinesias,NID),包含神经阻滞剂引起的急性反应和迟发性运动障碍(tardive dyskinesia,TD);③发作性运动障碍(paroxysmal dyskinesia)。

2 左旋多巴诱导的异动症

左旋多巴在治疗 PD的初期,疗效往往非常显著,称之为“蜜月期”。经 6～8年后,左旋多巴的疗效下降,患者可出现多种运动和非运动并发症。异动症可出现在剂峰或呈双相。患者多同时伴随有剂末衰竭、开关现象、开期延迟或无关期,患者在关期可有焦虑、不安、激惹、疼痛、大汗等非运动症状。

典型病例:男性,52岁,PD病程 9年,临床表现有震颤、僵硬、动作迟缓、偏侧起病、服药有效、渐进加重等典型的 PD临床表现;其妹妹亦有 PD。患者于 2001年发病,确诊后予以多巴丝肼片(美多芭,0.25 g/片)(1/2片,2次 /d)、盐酸司来吉兰片(咪多吡,5 mg/片)(1片,2次/d),多巴剂量逐年增加。2004年使用美多芭(1/2片,3次 /d)、卡左双多巴控释片(息宁 ,50mg/200mg/片 )(1/2片 ,3次 /d)、咪多吡(1片,2次/d)。2006年使用美多芭(3/4片,4次 /d)、息宁(1/2片,3次 /d)、咪多吡 (1片,2/d),且出现异动和开关现象。2007年改用美多芭(1/2片,4次 /d)、息宁(1/2片,4次 /d)、盐酸普拉克索片(森福罗,0.25 mg/片 )(1片,4次 /d)、金刚烷胺(0.1 g/片)(1片,3次/d),异动与开关现象改变不明显。2009年在原有治疗药物基础上,将森福罗剂量加大(3片,4次/d)并加恩他卡朋片(珂丹,0.2 g/片)(1/2片,4次 /d),仍然疗效不佳。于 2010年6月进行纹状体脑深部电刺激(DBS-STN)手术,术后异动显著改善,步态基本正常。

本病例的临床特点及分析:PD患者起病年龄小者容易出现 LID;以左旋多巴起始治疗者更容易出现LID;减少多巴制剂、部分以受体激动剂替代可以缓解 LID;金刚烷胺可以部分改善 LID;LID常常对患者产生严重影响;晚期 LID的药物治疗非常棘手;DBS可以显著改善 LID。

LID的产生机制不明,多数学者认为主要是因为左旋多巴的半衰期(60～90min)短,长期接受多巴制剂治疗者纹状体多巴胺浓度出现大幅、震荡性波动,使得突触后多巴胺能受体受到脉冲式刺激,诱发异动。

目前针对 LID的治疗对策有多种:

(1)减少左旋多巴剂量可改善“剂峰异动”,但会导致关期延长和少动加重。

(2)过去曾经推荐使用间断停药治疗(假日疗法),疗效不确切,出于安慰下考虑不提倡。(3)增加给药次数、减少给药剂量,临床难以操作,亦难以奏效。

(4)经皮内窥镜胃造瘘,利用可程控的动力推进泵十二指肠左旋多巴注射新剂型 Duodopa[1]。该治疗可以将患者严重关期从基线的 266 min降至 12个月后的 30 min。

(5)在 PD的起病初,使用 Stalevo(一种左旋多巴、卡比多巴、恩托卡朋三者的复方制剂)[2]。STRIDE研究显示Stalevo(每 3.5 h给药一次,4次 /d)不能减少或者推迟异动的发生,甚至使得异动提前出现。可能的原因是服 Stalevo的 PD患者左旋多巴等效剂量高于对照组。Stalevo的安全问题值得关注,其导致心肌梗死、前列腺癌和皮肤癌的风险要高于对照组。

(6)有小样本的随机对照试验[3]证实金刚烷胺可以减轻 LID,仍然需要更多临床试验的证实。金刚烷胺的不足之处是作用持续时间短。

(7)以普拉克索起始治疗 PD可能是一种有效的方法,CALM-PD临床研究[4]显示,以普拉克索起始治疗的 PD患者,治疗 4年后异动症的发生率为24.5%,而以左旋多巴为起始治疗者则为 54%,差异显著。

(8)以罗匹尼罗起始治疗 PD的研究[5]结果发现罗匹尼罗诱导的异动概率小,且左旋多巴改善运动功能更好。

(9)双盲、安慰剂对照研究[6]显示氯氮平有控制LID的疗效,但仍然需要进一步验证。目前此证据级别受到多重因素影响,如受商业因素的影响。

(10)腺苷 A2受体拮抗剂[7]是控制 PD患者的LID最有前景的研究方向。腺苷 A2受体拮抗剂既能改善 PD运动症状,又有神经保护作用和抗异动作用。

(11)DBS[8]可以显著改善 LID症状,许多患者感觉 DBS术后,久违的左旋多巴“蜜月期”又有回来了。DBS术后,每天关期可从 6.2 h显著降低到 2 h、每天无异动的开期可从 3.2 h显著增加到 7.6 h。

3 神经阻滞剂诱导的运动障碍

多巴胺能激动剂和阻断剂均可导致运动障碍的发生,其共性机制可能与失神经支配诱导的(受体)超敏(denervation-induced supersensitivity)有关[9]。

神经阻滞剂、胃复安或氟哌啶醇等药物可诱导急性的运动障碍反应,通常表现为局灶性(头颈部、眼肌)或者全身性肌张力障碍,多在使用首剂药物后2～24 h内出现,对抗胆碱能药物有很好的反应。

长期使用神经阻滞剂则会诱导迟发综合征(tardive syndrome),包括迟发性运动障碍 (tardive dyskinesia,TD),患者通常表现为口 -面 -舌迟发性运动障碍,常为咀嚼动作,具有刻板、重复和节律性的特点。其他形式的迟发症状包括迟发性肌张力障碍(tardive dystonia)和迟发性静坐不能(tardive akathisia)。

对 TD的治疗[10,11]很困难,而且引起 TD的药物往往难以撤除,故预防至关重要。在临床中,应尽可能使用低剂量的神经阻滞剂或改用较少引起 TD的非经典神经阻滞剂。有关 TD的临床治疗试验证据缺乏,有报道使用丁苯那嗪(tetrabenazine)和左乙拉西坦可能奏效。

4 发作性运动障碍[12]

发作性运动障碍包括发作性动作诱发性运动障碍(paroxysmal kinesigenic dyskinesia,PKD)、发作性非动作诱发性运动障碍(paroxysmal non-kinesigenic dyskinesia,PNKD)和发作性活动诱发性运动障碍(paroxysmal exercise-induced dyskinesia,PEID)。以往还包括发作性睡眠诱导的运动障碍(paroxysmal hypnogenic dyskinesia),目前倾向于归类为额叶癫痫,不在此叙述。

发作性动作诱发性运动障碍(PKD)是最常见的类型:起病年龄一般在 1～20岁,呈常染色体显性遗传;由突然做某种动作后诱发无痛性肌张力障碍,发作持续时间短(常不超过 1 min),发作时无意识丧失,发作间隙期神经科体检正常;需要除外多发性硬化、脑血管事件等其他器质性脑病。对卡马西平、苯妥英钠有很好的治疗反应。

发作性非动作诱发性运动障碍(PNKD)很少见。常有家族史,病因为肌纤维形成调节基因(myofibrillogenesis regulator-1,MR-1)突变。1～23岁发病,临床表现为发作性的肌张力障碍、舞蹈样动作,或兼而有之,通常持续 10min～1 h,发作的诱因多为饮用酒精或咖啡因、应激、过度运动、疲劳、寒冷,睡眠可以预防和(或)减轻发作。发作间隙期神经科体检正常。有效治疗是小剂量氯硝西泮。

发作性活动诱发性运动障碍(PEID)非常少见。呈常染色体显性遗传,与血脑屏障的葡萄糖转运体基因突变有关。好发于儿童,诱因为长时间运动(如行走或者跑步 10～15 min),通常是运动相关部位出现肌张力障碍,停止运动后 10～15min消失。治疗可选乙酰唑胺、左旋多巴或苯海索。

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