降压治疗与卒中二级预防

张 玲 综述 李焰生 审校

(上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科,上海 200127)

高血压是复发性卒中的重要危险因素,卒中后血压在 140/80 mmHg以上的患者相对于血压 ＜140/80mmHg的患者,卒中复发的危险比(HR)为 2.4[1]。在伴有心血管疾病和多种血管危险因素的患者中,这种风险可能更高。大量临床研究显示,降压药物在起到降压作用的同时也减少卒中复发风险。各种降压药物在临床应用、指南推荐及预后转归等方面存在不同之处。本文就降压治疗在卒中二级预防中的作用予以综述。

1 高血压与卒中复发

卒中是我国成人死亡和致残的首要原因,尽管在预防治疗和管理上有所进展,但复发性卒中仍是卒中幸存者的主要风险。Cou ll等[2]对短暂性缺血发作(TIA)或腔隙性梗死后的患者进行随访,发现早期3个月的复发风险分别为 17.3%和 18.5%。Hill等[3]对2 285例有 TIA史的居民进行随访,第 1年的卒中发生率为 15.1%,其中高血压患者校正后的卒中风险更高(HR为 1.54,95%CI为 1.22～1.94)。Dhamoon等[4]针对既往有缺血性卒中史、年龄≥40岁的患者进行研究,结果显示卒中复发的远期风险是所有心血管事件的 2倍多,在校正年龄和性别后,5年的致死性和非致死性卒中复发风险为 18.3%。因此,对卒中应采取更为严格的二级预防干预。

有研究表明,任何年龄、性别或种族的高血压患者,对于卒中一级和二级预防所进行的降压治疗均能获益,有效地控制收缩压(SP)和舒张压(DP)可以降低卒中复发的风险。英国 TIA队列研究[5]是一项基于医院的前瞻性纵向队列研究,结果显示 SP每降低 10mmHg和 DP降低 5mmHg,卒中复发的风险分别减少 28%和 34%,同时发现卒中复发与 SP和 DP均存在线性和连续的关系。在心脏结局预防评估(Heart Outcomes Prevention Evaluation,HOPE)研究[6]中,约 1 000例既往有脑血管事件患者,接受 5年降压治疗后的卒中复发风险下降 32%。心血管健康研究(The Cardiovascular Health Study,CHS)[7]中,在校正年龄、性别、卒中亚型、种族、高血压、糖尿病、吸烟等多因素后,高血压水平导致卒中复发风险增高(HR为 1.42,95%CI为 1.03～1.99)。对 9项随机对照试验的 Meta分析[8]发现,降压治疗使卒中复发风险降低 28%。

2 降压治疗与卒中二级预防的临床证据

1990年代,我国开展了卒中后抗高血压治疗研究(PATS)[9]。此研究为随机、双盲、安慰剂对照试验,共纳入5 665例患者(平均年龄 60岁),既往均有过卒中或 TIA史,随机接受利尿剂(吲达帕胺 2.5 mg/d)降压治疗或安慰剂治疗,终点为致死及非致死卒中的发生率。经 3年治疗,吲达帕胺组患者较安慰剂组患者的血压下降 5/2 mmHg,减少致命及非致命卒中 29%(P＜0.001)。国际多中心的培哚普利防止复发性卒中(Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study,PROGRESS)研究[10]入选 6 105例卒中后患者,治疗组(n=3 051)中,42%接受单用培哚普利(4 mg/d)治疗,58%在此基础上加用吲达帕胺(2.5mg/d);安慰剂组(n=3 054)中,58%患者给予双重安慰剂,42%给予单个安慰剂;平均随访 3.9年。与安慰剂组相比,治疗组总的卒中再发风险降低 28%,其中缺血性卒中风险降低24%,具有统计学意义。单用培哚普利者的卒中再发风险仅降低 5%,而培垛普利与吲哒帕胺合用后,则可减少卒中再发风险 43%,提示两种降压药物联合应用效果好。

PATS试验和 PROGRESS试验均未将血压水平作为入选标准,在非高血压亚组中,卒中复发的相对风险分别降低 49%(n=913)和 27%(n=3 189),说明降压治疗对于不伴高血压的卒中患者也有益处。

依普沙坦和尼群地平卒中二级预防效果的比较研究(Morbidity and Mortality After Stroke:Eprosartan versus Nitrendipine in Secondary Prevention,MOSES)[11]为前瞻性、多中心、随机、双盲对照试验,1 405例有脑血管事件的患者,服用依普沙坦或尼群地平控制血压,必要时可服用非 α受体阻滞剂类的其他降压药,平均治疗 2.5年。结果显示两种药物的降压程度相似,但依普沙坦较尼群地平对脑血管事件复发的预防更为有效,两者发病密度比(incidence density ratio,IDR)为 0.75(95%CI为 0.58～0.97,P=0.026)。值得注意的是,该研究中约 65%的复发事件为 TIA,与绝大多数试验所见的复发类型比明显不同,可能与试验主要在全科医生中完成有关。

卒中二级预防有效性试验(Prevention Regimen For Effectively Avoiding Second Strokes,PRoFESS)[12]对20 332例起病 90 d内的缺血性卒中患者(年龄≥50岁)随机分成替米沙坦治疗组和安慰剂组,主要终点事件是卒中的复发时间;随访 2.4年后,替米沙坦组首次再发卒中发生率8.7%,安慰剂组为 9.2%,差异无显著统计学意义。

以上两项关于血管紧张素受体拮抗剂(ARBs)预防脑血管复发事件的研究得出了不同的结果,原因可能多种。MOSES试验中,依普沙坦组的基线收缩压与尼群地平组的相比较低,为 150.7mmHg对152mmHg,因此发生卒中的风险与尼群地平组相比也相应减低,且试验中仅有一小部分患者单独使用了依普沙坦。PROFESS试验也是如此,存在基线血压差异且合并治疗多(74%的高血压患者在基线时使用了其他降压药物),治疗期间大批患者脱落。再者,两项试验的随访时间均较短,也可能影响试验结果。

Rashid等[13]对多个随机对照试验进行 Meta分析,证实降压治疗使卒中、心肌梗死和联合血管事件复发风险减少 20.5%～25%,致死性卒中减少 24%。Lawes等[14]也得出相近的结果,降压治疗可降低约三分之一的卒中复发风险。

3 指南推荐及临床注意事项

关于卒中二级预防血压控制的绝对目标值目前尚无定论,指南[15]推荐卒中二级预防的血压靶目标为小于 130/80 mmHg。2003年美国预防检测评估与治疗高血压全国委员会第七次报告(JNC7)[16]根据PROGRESS研究结果,指出血管紧张素转化酶抑制剂(ACEIs)联合噻嗪类利尿剂可以用于脑卒中后预防。其他指南[15,17]也推荐利尿剂与 ACEIs或 ARBs联用预防卒中复发。由于大量研究显示临床获益主要来自于血压的降低,故欧洲高血压指南(ESH/ESC)[18]认为各类降压药物和合理的联合用药均可用于卒中二级预防。对于血压 ＞160/90 mmHg或高于目标值 20/10 mmHg以上的患者,多数指南推荐两种药物初始治疗,且其中一种至少为噻嗪类利尿剂。联合用药具有多重、互补机制,使用较小剂量的即可产生附加或协同作用,减少负性事件发生[19,20]。Law等[21]证明 2种或 3种药物联合使用具有叠加作用,与单药治疗相比,3药联用在额外降低血压值的基础上,还显著降低了卒中发生率(63%)和缺血性心脏病(46%),同时表明联合用药可以减少负性事件的发生频率,提高药物耐受性。

在卒中二级预防中,各类降压药物对心血管预后作用可能有所差别。新的英国指南[22]不再推荐 β受体阻滞剂作为高血压初始药物治疗的首选,因为现有的数据表明 β受体阻滞剂对卒中预防没有显著性影响。如荷兰 TIA研究[23]和卒中/TIA后对阿替洛尔疗效的研究(TEST)[24]发现,与安慰剂相比,阿替洛尔不减少卒中复发风险。与其他种类降压药物相比,β受体阻滞剂降压效果不佳,降低卒中风险效果也相对薄弱,且可能增加新发糖尿病的发生率[25,26]。Bangalore等[27]则发现,β阻滞剂使全因死亡率、心血管死亡率和心肌梗死显著增加(P均 ＜0.0001)。但是考虑到作为联合用药的一部分,β阻滞剂对伴心绞痛或其他冠脉疾病的患者而言可能是最为受益的[18]。2007美国心脏协会(AHA)高血压指南[28]和高血压全国联合委员会第七次报告(JNC7)推荐伴心绞痛、心肌梗死后或心力衰竭的患者优先考虑使用 β受体阻滞剂。另外,对大多数试验的分析结果是在 β阻滞剂的基础上同时使用了利尿剂,且不同 β阻滞剂之间存在显著的异质性,所以在临床作用及对患者预后的影响可能有所不同,不应轻易否定 β受体阻滞剂的降压地位。

对于伴糖尿病的卒中患者,肾素 -血管紧张素系统(RAS)阻滞剂不仅对糖尿病病程进展有良好的效果,还能延缓肾小球滤过率下降和蛋白尿进展,对2型糖尿病患者具有肾脏保护作用。Meta分析[29]显示使用 ACEI或 ARB可使新发糖尿病风险减少 20%～30%。Bakris等[30]对 1 513例 2型糖尿病伴相关肾病和高血压的患者,随机给予氯沙坦或安慰剂,随访 3.4年后,发现氯沙坦组能有效减少终末期肾病的发生率。指南[16,18,28]推荐 RAS阻滞剂作为糖尿病患者的一线用药,且糖尿病患者血压应控制在130/80 mmHg以下 。

在 TIA或卒中患者中,大约 20%至少一侧颈动脉严重狭窄或闭塞[5,31],这部分患者普遍伴有高血压,且具有相当高的卒中复发风险。对于此类患者,因缺乏证据,指南均没有具体的降压推荐。大多数双侧颈动脉狭窄≥70%的患者存在严重的大脑灌注受损,一旦降压引起脑灌注压下降,则可导致分水岭梗死或侧支循环受损等[32]。欧洲颈动脉外科试验(European Carotid Surgery Trial,ECST)[33]和北美症状性颈动脉狭窄内膜切除试验(North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial,NASCET)[34]均为多中心、随机对照试验,入选不同程度颈动脉狭窄的患者。发现双侧颈动脉狭窄 ＜70%以及单侧颈动脉狭窄≥70%的患者,SP和卒中风险之间存在正相关;双侧颈动脉狭窄≥70%的患者,SP则与卒中风险呈在线性负相关;双侧颈动脉狭窄≥70%的患者,SP在 150 mmHg以下的 5年卒中风险为 64.3%,150mmHg以上的卒中风险为 24.2%(P=0.002)。提示对这部分患者进行强效降压可能不是很适当。

4 各类降压药物比较

利尿剂单用常见的不良反应是代谢紊乱,包括血钾、血钠和血糖异常。INSIGHT试验(International Nifedipine Once-daily Study:Intervention as a Goal in Hypertension Treatment)[35]为随机、双盲、前瞻性大规模临床试验,纳入 7 432例 55～80岁的高血压患者,随机给予长效硝苯地平 30mg/d或利尿剂(双氢克尿噻 25mg/d联合阿米洛利 2.5mg/d),结果示利尿剂组代谢性不良事件发生率远高于硝苯地平组。Elliott等[25]对接受利尿剂或 β受体阻滞剂治疗的患者进行研究分析,发现高血糖症和新发糖尿病的发生率比 ACEI或 ARB更常见,利尿剂与 β阻滞剂联用则使血糖异常更为严重。有研究[36]发现阿替洛尔与利尿剂联用更不利于血糖控制,增加糖化血红蛋白浓度,新发糖尿病发生率高于 ARB与钙离子拮抗剂(CCB)联用。β受体阻滞剂对糖尿病具有不良代谢作用的原因包括肌糖原分解成葡萄糖途径被阻断导致低血糖掩蔽、胰岛素抵抗及血脂异常等[37]。然而,β受体阻滞剂存在显著异质性[38],对代谢影响大不相同。如扩血管性 β受体阻滞剂,通过阻断 α1肾上腺素受体,舒张血管,减少氧化应激,抗炎症反应等机制,减少周围血管阻力,增加骨骼肌末梢血流量,提高葡萄糖摄取,增加胰岛素敏感性。同时,扩血管性 β阻滞剂对心排出量影响小,且不升高总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。

CCB和 ACEI在动物实验模型中显示能减少动脉粥样硬化[39]。CCB具较高亲脂性,能弱化内皮功能障碍,使氧化 LDL正常化,激活 LDL受体,抑制超氧化自由基生成及血管平滑肌细胞增殖和迁移,还能抑制血小板产生的丙二醛等,具有潜在抗动脉粥样硬化和稳定血小板的作用。INSIGHT试验关于拜新同与利尿剂对颈动脉内膜中层厚度(CIMT)进展的分支研究(IMT-INSIGHT)[40],证实 CCB有减少CIMT倾向,而利尿剂则无。此外,欧洲拉西地平动脉粥样硬化研究(ELSA)[41]、氨氯地平干预轻度冠状动脉粥样硬化研究(PREVENT)[42],对比氨氯地平和依那普利限制血栓形成试验(CAMELOT)的亚试验[43]均提示 CCB能延缓动脉粥样硬化的进程。

已确定肾素 -血管紧张素 -醛固酮系统(RAAS)的主要最终活性产物血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)是动脉粥样硬化性疾病的危险因素,而 ACEI可抑制血管紧张素Ⅱ(AⅡ)合成,抗动脉粥样硬化。意大利降低斑块、高血压、血脂的研究(PHYLLIS)[44]对 508例伴无症状性颈动脉粥样硬化的高血压和高胆固醇血症患者进行研究,随机分别给予福辛普利、双氢克尿噻、福辛普利加普伐他汀、双氢克尿噻加普伐他汀,随访 2.6年,每年超声测定患者的 CIMT。结果显示两种降压药物对血压的降低程度相同,但服用福辛普利者的 CIMT没有增加,而服用双氢克尿噻者的CIMT有所增加。

交感神经系统在心血管疾病的病理生理机制中起重要作用。不同的证据表明,交感神经系统激活可能是原发性高血压的一个关键性因素。交感神经激活的程度与血压升高的程度相平行,交感神经激活除升高血压外,还可导致心律失常、猝死、胰岛素抵抗及高胰岛素血症等[45]。明确能影响交感神经系统的降压药有 β受体阻滞剂、α受体阻滞剂及作用于中枢的药物,而 AECI、ARB、CCB和利尿剂等的作用不明。Egan等[46]研究 β受体阻滞剂对于高血压患者心血管事件的预防作用,发现 β阻滞剂能有效降低血压及心血管事件。目前也有临床证据[47,48]显示西尼地平,能同时抑制 L型和 N型钙离子通道,降低或几乎不影响血浆去甲肾上腺素水平和心率,显著降压的同时也不引起交感神经活性增加。

最新的研究血压变异性是独立于血压平均水平的极为重要的卒中危险因素,有效控制血压波动性可能是降低血压水平之外另一个重要的卒中预防措施。Rothwell等[49]对 ASCOT-BPLA试验进行研究分析,根据患者每次随访时的多次血压测量之间的差值及不同次随访间血压测量的差值判断血压的变异度。结果提示,长期(随访间)血压变异性的增加是TIA后卒中风险强有力的预测因子,患者的平均血压水平相当,但存在较高的 SP变异性者的卒中风险是较低者的 5倍。提出血压变异性可解释氨氯地平组与阿替洛尔组间卒中和冠脉事件预后的明显差异,而不能用平均血压或其他危险因素的改变解释。ASCOT-BPLA试验中对于24h动态血压监测(ABPM)降压疗效的分析以其他研究[50]的结果提示,CCB减小短期个体间血压变异性,而且在动物试验中也得到了相同结果[51,52]。Webb等[53]对各类降压药物进行比较,发现 CCB显著降低 SP变异性(成交量变异率为 0.81,95%CI为 0.76～0.86,P＜0.0001),而ACEI、ARB和 β受体阻滞剂则增加血压变异性(成交量变异率为 0.76,95%CI为0.67～0.85,P＜0.0001)。在常用 5类降压药物中,CCB作用时间持久,减少血压波动,降低 SP变异性作用最强。也有证据表明,CCB和小剂量利尿剂对于人类动脉系统具有生理学功效,有望减小个体间血压变异性。

5 结 语

总之,降压药物对于卒中二级预防的作用主要得益于血压值的降低,但在选择降压药物或联合治疗时,还须结合患者的个体差异、药物使用的临床注意事项及作用机制等因素,以期达到长期、平稳降压,最大限度的降低卒中复发风险,同时使药物不良反应降至最低。

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