利培酮替换氯氮平治疗精神分裂症临床分析

宋爱萍，王德宝，谷学飞，丁改凤，张雪芹

利培酮作为新型抗精神病药，是一种具有独特平衡机制的5-羟色胺/多巴胺受体拮抗剂。与经典的抗精神病药相比，引起锥体外系及嗜睡等中枢神经系统不良反应少[1]，与氯氮平比较，其优势在于其服药依从性好，较少发生严重的不良反应。笔者采用开放式研究，对国产利培酮片（商品名：单克，江苏常州第四药业有限公司生产，1 mg/片）替换氯氮平治疗服用氯氮平疗效不佳的精神分裂症患者的疗效与安全性进行评价，现将结果报告如下。

1 对象和方法

1.1 对象

1.1.1 病例来源 120例全部来源于陕西省荣复军人第二医院精神科2008-09～2009-03住院患者。

1.1.2 入组标准 ①住院患者；②年龄18～65岁，男48例，女72例；③符合CCMD-3精神分裂症的诊断标准；④目前正在服用氯氮平治疗，300～100 mg/d，且超过6个月；⑤入组时阴性和阳性症状量表（PANSS；Kay et al.1987）基线总分≥60分，临床总体印象-疾病严重程度量表（CGI-S）分≥4分；⑥服药依从性差（服药依从性＜85%）；⑦血常规、尿常规、肝功能、肾功能、空腹血糖、心电图均正常。

1.1.3 排除标准 ①喂乳、妊娠或计划妊娠者；②有明显的心血管、肾、肝等内科疾病或内分泌、血液性疾病；③有癫痫或其它神经病学疾病；④入组前2周内合并使用过长效抗精神病药物（氟哌啶醇暌酸酯等）；⑤PANSS中的P7（敌意）、G8（不合作）项分值≥5，或者具有明显的自杀倾向者；⑧已知对利培酮过敏或对两种以上药物过敏者。

1.1.4 脱落标准 ①因药物所致严重不良反应无法耐受者；②发生严重不良事件，以及TD药源性迟发性运动障碍者；③临床总体印象—总体进步量表（CGI-I）评分为5（轻度恶化），1周之内不能改善；④CGI-I评分≥6（明显恶化）或PANSS中P7（敌意）、G8（不合作），其中任何一项评分＞6分，且持续2d以上者；⑤因其它原因中断治疗者。

1.1.5 一般资料 共入组120例，3例因经济原因住院4周后出院，且不再复诊而脱组，9例因症状恶化脱组。但均完成换药治疗后一次以上各项指标评价，以末次各项指标评分作为研究终末指标纳入统计，研究终末纳入统计分析120例；男48例，女72例，年龄（36.71±13.88）岁，总病程（50.20±30.12）月，共发病次数（1.72±1.28）次，既往总住院次数（1.38±1.40）次；换药前氯氮平剂量（158±92）mg/d。

1.2 方法

1.2.1 给药方案 入组后首日将氯氮平日量减少1/4～1/3，此后每周氯氮平日量减1/2，4周后停用氯氮平。同时入组首日加用单克1～2 mg/d，分2次服用，一般每隔3 d调整剂量1次，4周加至4 mg/d，最大日量不超过6 mg。根据患者的病情和耐受情况，可相应缩短增加剂量间隔时间或适当减小剂量。伴有或出现焦虑/睡眠障碍等情况时可酌情合并服用苯二氮卓类药物，如劳拉西泮、氯硝西泮等，一般不超过2周。对出现兴奋和激越症状，可肌肉注射氯硝西拌，1～2 mg/次，日剂量不超过6 mg，时间一般不超过2 d。出现一般锥体外系不良反应时，可酌情使用盐酸苯海索、盐酸普萘洛尔,出现急性扭转痉挛时,可即刻肌肉注射氢嗅酸东莨菪碱0.3 mg，但不得做预防使用。出现其它不良反应，根据具体情况对症处理。研究中不得合并使用任何其它抗精神病药物，不得采用ECT或MECT。

1.2.2 疗效评定 采用PANSS（采用阳性和阴性症状量表）和CGI-SI（临床总体印象量表）评定疗效，于换药前（0周）、换药后第1、2、4、6周末对治疗对象各进行1次评定。主要疗效评价指标为治疗结束时 （第6周末）PANSS总分与基线分的比较以及PANSS减分率，次要指标为PANSS因子分变化，包括阳性症状因子分、阴性症状因子分、一般精神病理症状分，结合CGI-SI的评定判定总有效率。PANSS总分减分率≥75%,为基本痊愈；75%＞减分率≥50%为显著进步；50%＞减分率≥25%为好转；减分率＜25%为无效。PANSS减分率=（基线分-治疗后总分）÷（基线分-30）×100%。有效定义为研究终末（第6周末）评估中,PANSS总分≥25%,CGI-I评分为1分（进步非常明显）或2分（进步明显）。

1.2.3 安全评价 ①采用药物不良反应评定量表（TESS）和锥体外系不良反应量表（ESRS）于换药（0周）后第1、2、4、6周末评定不良反应；②血、尿常规、心电图在入组时及换药治疗后第2、6周末各检查1次，肝、肾功能、空腹血糖在入组时和治疗终末各检查1次，出现异常给予处理后1周复查；③每次访谈时记录体温、脉搏、呼吸、血压及体重1次；④女性患者每次访谈时采用自编月经情况调查问卷记录月经情况；⑤描述性记录不良事件、处理及转归。

1.2.4 统计学分析 使用SPSS统计软件包进行数据整理，对一般人口学资料和记数资料采用频数分布分析和描述性统计分析；对治疗前后的计量资料采用配对t检验；重复测量数据间的多重比较采用单向方差齐性分析之最小显著差值法（Least Significant Difference Test，LSD）。 所有的统计显著性均用双侧检验分析（a=0.05）。

2 结 果

2.1 临床疗效 由表1可见，换药治疗后第1周末，PANSS总分和阳性症状因子分、阴性症状因子分、精神病理分值均明显减少（P＜0.01或P＜0.05）。随着治疗时间的延长，到第4周末，PANSS总分、阴性症状因子分、一般精神病理分的上述减分差异持续存在（P＜0.05），第4周后阳性症状因子分、阴性症状因子分减分开始放慢，相邻两次评分比较无显著性差异（P＞0.05）。CGI-S第6周末评分（2.59±1.26）分与基线值（5.03±0.44）分比较，平均减少（2.40±1.19）分，有显著性差异（P＜0.01）；CGI-S治疗结束时减分＞2分，与PANSS减分相一致。经6周治疗，基本痊愈28例 （23.33%）、显著进步 33例（27.50%）、 好转 24例 （20.00%）、 无效 26例（21.66%）、恶化9例 （7.50%）；临床总有效率为70.83%。

2.2 不良反应 换药治疗前TESS总分 （33.41±4.08）分，换药治疗6周后TESS总分（11.46±4.18）分，换药后不良反应明显减轻，TESS减分明显（P＜0.01）。不良反应发生185例次，有52例患者无不良反应发生，不良反应的发生率为56.66%。其中激越4例次，头痛6例次，失眠10例次，视物模糊15例次，恶心8例次，口干9例次，腹胀2例次，食欲增加、体重增加27例，体重减轻15例，静坐不能18例次，震颤6例次，肌张力增高8例次，扭转痉挛5例次，心动过速6例次，心动过缓13例次，便秘12例次，月经紊乱10例次，双侧踝部凹陷性水肿2例次，白细胞计数下降6例次，ALT/AST增高3例次。

表1 换药治疗前后各周PANSS评分（±s）

表1 换药治疗前后各周PANSS评分（±s）

与前次访谈评分均数之两两比较（LSD检验），*P＜0.01，#P＜0.05，ΔP>0.05

项目 换药前（基分） 换药后1周 换药后2周 换药后4周 换药后6周阳性症状因子分 20.38±6.58 16.23±4.56* 13.07±4.29* 10.82±3.84# 9.45±3.08Δ阴性症状因子分 20.45±7.38 17.45±6.46# 15.00±5.98* 12.93±5.15# 11.84±4.82Δ一般精神病理分 40.68±6.12 34.18±5.26* 29.01±5.95* 25.34±6.17# 22.10±4.71#PANSS总分 81.34±10.81 67.60±13.22* 56.95±15.22* 49.07±14.58# 44.34±11.53#

2.3 治疗剂量及合并用药情况 治疗终末单克最小剂量3mg/d，最大剂量6mg/d，平均剂量（3.15±1.34）mg/d。治疗中合并使用抗胆碱能药物28例，其中肌肉注射氢嗅酸东莨菪碱8例次，23例服用盐酸苯海索（2～4 mg/d）；苯二氮类药物48例，未超过4周，且前2周使用者为多；盐酸普萘洛尔12例；联苯双酯3例；通便药12例，多在前2周使用；利尿剂（双氢克尿噻）2例。

3 讨 论

氯氮平的问世，标志着新一代抗精神病药物的产生。这类药物在受体药理学上与经典药物不同。除作用于多巴胺D2受体外，对5-羟色胺（5－HT2）受体具有更强的亲和力，对与精神病性症状有关的边缘系统多巴胺受体具有选择性结合特性。对精神分裂症的阴性症状、情感症状的疗效优于经典药物，同时对认知功能也有改善作用。但由于其临床不良反应较多，如过度镇静、乏力、流涎、体重增加及粒细胞减少等，严重影响患者服药依从性，从而影响疗效。

单克（国产利培酮片），为苯丙异噁唑衍生物,对5-HT2A与D2受体有很高的亲和力[2]。国内外研究显示，利培酮对精神分裂症患者的阳性症状、阴性症状和一般病理性症状均有良好的效果[3]。本文结果显示，对服用氯氮平治疗效果不佳的精神分裂症患者换用单克后，精神症状逐步缓解，同样取得了较好的疗效，而且起效快，总有效率达70.83%。

氯氮平换用单克后，TESS评分减低明显，说明单克的不良反应整体低于氯氮平。虽然出现了氯氮平极少甚至不出现的椎体外系不良反应，但经过及时处理后，患者都能耐受，一般不会明显影响其日常生活，不会因此而停药或换药，服药依从性达98.5%。然而，包括头痛、口干、腹胀、便秘等在内的不良反应虽然较轻，但还是会引起患者和家属的担心、焦虑，所以必要的解释就显得很重要。换药后出现体重增加不明显，其中体重增加27例占22.50%，平均增加（0.90±2.53）kg，减轻15例占12.50%，平均减轻（2.23±1.67）kg，但与换药前比较，无显著性差异（P＞0.05），与梅其一等[4]报道的换药后体重只增加的结果不一致，说明单克引起患者体重增加的风险要明显低于氯氮平。本文结果显示，单克未引起明显心律失常病例，引起窦性心动过速病例较少，而却出现窦性心动过缓13例占10.83%，值得临床注意。月经紊乱10例占8.33%，多为月经推迟或闭经,说明单克对女性患者血清泌乳素的影响较为明显,值得重视。

本文结果显示，氯氮平换用单克过程中或换用后，9例占7.50%患者精神症状恶化，多在第4、5周出现。Lacorsiere等[5]指出，缓慢或突然撤除抗精神病药（氯氮平）引起的戒断症状,主要表现为：①躯体戒断症状，如恶心、呕吐、出汗、坐立不安、脸红、头痛等；②精神病复发,戒断性精神病与迟发性精神病；③心境改变，烦躁不安，抑郁。笔者发现氯氮平的撤药症状突出表现为精神病性症状，其次为焦虑、抑郁，而睡眠障碍发生频率最高，发生时间最早。撤药后出现的精神症状，有些为原精神症状的重现，有些则与原精神症状不同，对此现象，有人称为“戒断性精神病”[6]，也有人称为“超敏性精神病”。这可能与氯氮平引起多巴胺受体的向上调节和超敏有关。有关氯氮平撤药后引起超敏性精神病（SSP）的研究发现，骤停氯氮平1周内精神症状恶化达85%[7]。氯氮平撤药引起“超敏性精神病”发生率较高，症状复杂多样，在临床工作中，需要减量或撤除长期使用的氯氮平时，必须缓慢减量，可能减少“超敏性精神病”症状的出现。

综上所述，服用氯氮平疗效不佳的精神分裂症患者换服单克后，精神症状缓解明显，不良反应发生率较低，多数比较轻微，患者容易耐受。

[1]Michael J.The pharmacol and the toxicology of a typical antipsychoicagents[J].Clin Toxicol，2001，39：1214.

[2]Janssen P，Neimegeers C，Awouters F，et al.Pharmacology of risperidone(R64 766)，a new antipsychotic with seroyonin and dopamine antagonistic properties[J].J Pharmacol Exp Ther，1988，244：685.

[3]刘铁桥.新型抗精神病药的比较[J].国外医学精神病学分册，2000，27：75.

[4]梅其一，王晓龙.利培酮替换氯氮平治疗精神分裂症临床研究[J].临床精神医学杂志，2001，11(1):9-11.

[5]Chouinard G，Jones B，Annable L.Neuroleptic induced super sensitivity psychosis[J].Compr Psychiatry，1976，16：536.

[6]许律西，陈一鸣.精神药物戒断症状及其处理[J].国外医学精神病学册，1990.143-146.

[7]余西金，刘晓鹏.氯氮平戒断反应[J].临床精神医学杂志，1992，2：38.