肠外营养制剂的新进展及其安全应用

黄琳 王振江 李玉珍

（北京大学人民医院药剂科，北京 100044）

肠外营养制剂的新进展及其安全应用

黄琳 王振江 李玉珍

（北京大学人民医院药剂科，北京 100044）

【摘要】搜集并分析国内外文献，总结和评价肠外营养制剂的肠外营养制剂分类、组成特点、适应证和禁忌证，以及其安全性等进展及安全应用。目前肠外营养制剂品种丰富，应用广泛，但不良反应也比较多。肠外营养制剂在应激反应和危重疾病中有着良好的应用前景，该类制剂发展迅速，应合理应用。

【关键词】肠外营养；安全性；合理应用

肠外营养(parenteral nutrition，PN)是指通过中心静脉或周围静脉插管的途径，输入包括葡萄糖、氨基酸、脂肪乳、电解质、微量元素、水溶性及脂溶性维生素等静脉营养液的一种方法。肠外营养分为完全肠外营养和部分补充肠外营养。患者在不能或不能完全充分由胃肠道摄取营养的情况下，使蛋白质、热量、电解质、维生素的补充仍能达到较满意的程度。大量临床实践证明PN不仅在内外科有良好的应用，在产科儿科也显示出重要的临床意义[1-2]。PN能使患者保持正氮平衡，维持良好的营养状态，对提高危重患者耐受力及抢救成功率，改善疗效，促进康复有明显的作用。然而，尽管PN挽救了众多营养障碍患者的生命，但对其不良反应的认识也逐渐清晰，因此临床应用PN须严格掌握其适应证。

1 肠外营养制剂的分类及特点[3-4]

1.1 碳水化合物制剂

碳水化合物制剂是最简单、有效的PN制剂，可提供机体代谢所需能量的50%～60%，葡萄糖是PN最常选用的能量制剂，临床上常配制成5%、10%、25%、50%等规格的注射液。此外，70%葡萄糖注射液专供肾功能衰竭患者使用。临床常用制剂还有果糖、麦芽糖及糖醇类(如山梨醇和木糖醇)。但这些制剂均不能长期大量应用，否则会引起高乳酸血症、高胆红素血症、高尿酸血症等代谢紊乱。目前已不主张单独应用葡萄糖制剂，而应与脂肪乳剂合用，以减少葡萄糖用量，避免糖代谢紊乱的发生。另外，在大量输注葡萄糖时，需补充适量胰岛素以弥补内源性胰岛素的不足，每日葡萄糖用量不宜超过400 g。

目前，3种碳水化合物葡萄糖、果糖和木糖醇的混合制剂已在日本出现，这种新型制剂的葡萄糖浓度较低，使得血清葡萄糖水平也低，从而减轻了胰腺分泌胰岛素的负担，而果糖和木糖醇又增加了葡萄糖的利用与蛋白质合成，从而达到最好的代谢效应。

1.2 氨基酸制剂

氨基酸构成肠外营养配方中的氮源，用于合成人体的蛋白质。人体蛋白质由20种不同的氨基酸组成，其中8种人体不能合成（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、色氨酸），必须由外界提供，称必需氨基酸。现有的复方结晶氨基酸溶液品种繁多，都按一定模式配比而成，可归纳为二类：平衡型与非平衡型氨基酸溶液。临床选择须以应用目的、病情、年龄等因素为依据。每天提供的氨基酸量约1～1.5 g/kg体重，约占总能量的15%～20%。

平衡型氨基酸溶液中所含必需与非必需氨基酸的比例符合人体基本代谢所需，生物利用度高，适用于多数营养不良病人，如乐凡命（8.5%、11.4%）、格拉命、5%复方氨基酸等。其中8.5%和11.4%的乐凡命含18种必需和非必需氨基酸、包括酪氨酸和胱氨酸。醋酸根取代了盐酸根、避免了高氯性酸中毒。格拉命含有17种氨基酸，其主要特点是含有L-甘氨酰－谷氨酰胺，能在血浆中迅速分解出谷氨酰胺。

非平衡型氨基酸溶液的配方系针对某一疾病的代谢特点而设计，兼有营养支持和治疗的作用，目前主要指肝病、肾病、创伤和婴幼儿用的氨基酸。肝病用氨基酸富含支链氨基酸，能够调节血浆支链氨基酸/芳香族氨基酸的比例，用于肝硬化、重症肝炎和肝昏迷的治疗，如安平、肝安注射液等。肾病用氨基酸由8种必需氨基酸和组氨酸构成，用于纠正因肾病引起的必需氨基酸不足，如复合氨基酸9R注射液（肾安，肾必氨5.53%）。创伤型氨基酸富含支链氨基酸，用于手术前后、严重创伤、烧伤和骨折等，如15-氨基酸HBC。婴幼儿用氨基酸能提供足量的必需氨基酸（约占氨基酸总量的40%），婴幼儿体内苯丙氨酸羟化酶、胱硫醚酶的活性低，故应降低苯丙、蛋、甘氨酸的用量，同时富含婴幼儿体内不能合成的酪氨酸、胱氨酸（或半胱氨酸），精氨酸和组氨酸，如爱咪特。

近年来，个别氨基酸在代谢中的特殊意义已受到重视，如谷氨酰胺（Gln）在PN中已有着重要的作用。Gln不仅是人体内含量最多的非必需氨基酸，经研究还发现，在PN液中加入Gln，可改善体内的氮平衡，促进肠道黏膜和胰腺的生长，对防止肠黏膜萎缩，维持肠黏膜的完整性及防止肠道细菌易位，防止肝脏脂肪化，骨骼肌蛋白合成均起着重要作用。目前的PN液中多不含Gln，主要是因其不稳定，遇热会分解产生氨和焦谷氨酸等物质。将Gln进行化学修饰形成二肽，即丙氨酰-L-Gln和甘氨酰-L-Gln，便可克服其缺点；经静脉注射，在二肽酶作用下还能迅速分解释放出Gln，提高生物利用率，且无积累作用，又能弱化肠黏膜通透性在PN后的升高，减少感染性并发症。目前临床静脉用谷氨酰胺制剂是丙氨酰谷氨酰胺（力太，莱美活力），由于渗透压高（921 mOsm/L），不能单独输注，需加入全营养混合液或其他液体中使用，连续使用不得超过3周，严重肝肾功能不全者禁用。

另外，根据平衡氨基酸液的理论，静脉营养液中的各个氨基酸比例应符合机体的需求，但在临床营养支持中，由于各个氨基酸在液体中的溶解度和稳定性的差异，某些氨基酸含量较少甚至缺乏，而有的氨基酸含量又过多。氨基酸过多或过少均会影响氨基酸的体内代谢，因为机体内氨基酸合成蛋白质是遵守“木桶理论”，即含量最少的氨基酸决定机体蛋白的合成质量与数量。肽类技术的发展解决了部分氨基酸的上述缺点，保证了氨基酸在水溶液中的稳定性，能够耐受高温消毒和较长时间的贮存，同时也提高了部分氨基酸的溶解度，使其达到完全平衡氨基酸的要求。目前，已有二肽和游离氨基酸的混合液作为氮源应用于人类，酪氨酸和谷氨酰胺分别由甘氨酰酪氨酸、甘氨酰谷氨酰胺和丙氨酰谷氨酰胺提供，代表产品复方氨基酸（15）双肽（2）注射液。

临床常用的氨基酸营养制剂及其特点详见表1。

1.3 脂肪乳剂

脂肪乳剂是一种重要的能源物质，所供能量可占总能量的25%～50%。目前脂肪乳剂有多种，其中以大豆油或红花油经磷脂乳化并加注射用甘油制成的脂肪乳剂最为常用，该溶液中脂肪微粒的粒径大小和生物特征与天然乳糜微粒相似，理化性质稳定。

由于构成脂肪乳剂的原料不同，其甘油三酯的碳原子数也不尽相同。根据其长短，可分为长链甘油三酯（LCT，14～24个碳原子）、中链甘油三酯（MCT，6～12个碳原子）及短链甘油三酯（2～4个碳原子）。LCT脂肪乳剂能提供人体的必需脂肪酸和能量，但其氧化代谢速度较慢，代表产品英脱利匹特。与之相比，MCT具有更多优点，包括快速提供能量、基本不在组织内沉积、较少影响脂蛋白代谢和网状内皮系统功能、减轻因为肉毒碱缺乏导致的脂肪代谢异常、改善免疫功能等，因而特别适用于危重患者和肝功能不良者，用于新生儿的治疗也较安全。不过，MCT不能提供必需脂肪酸，大量输注还会产生毒性，因此临床一般应用LCT与MCT各占一半的物理混合制剂可扬长避短，对某些特殊患者（如严重创伤、感染、肝功能不全等）更为安全，其代表产品是力能、力保肪宁。短链脂肪酸尚处于动物实验和临床试验阶段，因其具有促进肠道血流，刺激胰酶分泌，促进结肠内水、钠吸收等特点，故在临床尤其适用于短肠综合征患者。

表1 临床常用氨基酸营养制剂及其特点

另外，处于研发状态的新型脂肪乳剂层出不穷。如结构脂肪乳剂是继MCT/LCT物理混合制剂后以化学混合为特点的新制剂，即在1个甘油分子的3碳链上结合不同链长的脂肪酸，其耐受性好，氧化更快，不易发生酮症或高脂血症，能更明显地增强氮潴留效果，代表产品Struclolipid；80%橄榄油脂肪乳剂，富含不饱和脂肪酸，较常用的脂肪乳剂有更多的α-生育酚，可减少脂肪过氧化，亦有益于维护免疫功能；鱼油脂肪乳剂，富含ω-3多不饱和脂肪酸，有助于降低心血管疾病的发生率，减少血小板活化聚集，减轻炎症反应，提高免疫功能，防止肿瘤生长，代表产品尤文；在LCT或MCT脂肪乳剂中添加维生素E的产品也已问世，其利用了维生素E的抗氧化作用，可维护生物膜的稳定性，防止其受氧自由基或脂质过氧化产物的损害，代表产品力保肪宁。

临床常用的脂肪乳营养制剂及其特点详见表2。

1.4 维生素制剂

维生素可分为水溶性和脂溶性两大类，前者包括维生素B、C和生物素等，后者包括维生素A、D、E、K。水溶性维生素在体内无储备，长期PN时常规提供多种维生素可预防其缺乏。脂溶性维生素在体内有一定的储备，短期禁食者不缺乏。水溶性维生素制剂的代表产品是水乐维他，含9种水溶性维生素。常用的脂溶性维生素制剂为维他利匹特，含4种脂溶性维生素，上述产品均可溶于全营养混合液或脂肪乳剂中使用。1.5 微量元素

表2 临床常用脂肪乳营养制剂及其特点

微量元素是指占人体总重量万分之一以下或日需求量在100 mg以下的元素，其具有重要的和特殊的生理功能。对临床较具实际意义的微量元素包括锌、铜、铁、硒、铬、锰等，这些元素均参与酶的组成、三大营养物质的代谢、上皮生长、创伤愈合等生理过程。代表产品是安达美，含9种微量元素。由于溶液为高渗（1 900 mmol/L）和低pH值（2.2），需加入其他液体中输入。

1.6 电解质

电解质是维持人体水、电解质和酸、碱平衡，保持人体内环境的稳定，维护各种酶的活性和神经、肌肉的应激性以及营养代谢正常的一类重要物质。临床多应用单一性制剂，如0.9%NaCl溶液、10%NaCl溶液、KCl溶液、MgSO4溶液、NaHCO3溶液等，必要时也应用谷氨酸钾、谷氨酸钠或格列福斯（每支含磷10 mmol，为成人每日基本需求量）。

1.7 全营养混合液

脂肪乳剂的物理性质不稳定，在电解质、不适当的pH值及高渗环境下，脂滴融合，甚至破乳。碳水化合物与某氨基酸混合后可以分解（Maillard反应）。存放时间过久、温度过高、光线照射以及微量元素和维生素等也会降低全营养混合液的稳定性。因此，肠外营养制剂均是现配现用。为简化操作，目前已采用批量化生产的办法制造出双腔袋或三腔袋，分别盛有含微量元素和维生素的碳水化合物溶液、氨基酸和脂肪乳剂，中间有隔膜，互不接触，使用时只要稍加挤压，即可推开隔膜而混合成“全合一”营养液，即全营养混合液。该制剂配制方便，使用简单，保存时间延长，在密闭容器内滴注降低了气栓和污染的机会，减少高浓度葡萄糖输注的并发症，还能改善脂肪乳剂中长链脂肪酸的氧化，避免脂肪乳剂输注过快的不良反应。代表产品卡文（含葡萄糖11%、凡命18Novum、英脱利匹特20%），有2 400 mL、1920 mL、1440 mL 3种包装规格，产品配方能满足多数稳定病人的需要，对于少数危重病人配方则需要考虑个体化问题。

2 肠外营养制剂的安全评价

选择合适的肠外营养输注途径取决于病人的血管穿刺史、静脉解剖条件、凝血状态、预期使用肠外营养的时间、营养液的渗透压、护理环境（住院与否）以及原发疾病的性质等因素。住院病人最常选择短暂的外周静脉或中心静脉穿刺插管；非住院环境的长期治疗病人，以经外周静脉或中心静脉置管，或植入皮下的输液盒最为常用。肠外营养输注方法采用循环PN法，即PN液持续滴注14～16 h后停用8～10 h，可减少代谢性并发症。

3 肠外营养的常见并发症及其处理[5]

国内外报导的并发症主要集中在以下几个方面：①导管并发症如气胸、血气胸、神经血管损伤、导管体内断裂、空气栓塞、导管堵塞、导管滑脱后皮下积液等。②感染并发症如导管感染、肠源性感染、营养液污染等。预防导管感染的关键是严格执行无菌技术原则。长期的传统PN可导致肠黏膜萎缩及肠道细菌移位，如果在营养液中加入谷氨酞胺，可增强肠黏膜的屏障功能，防止肠源性败血症的发生。③代谢并发症如高血糖、低血糖。应注意输注速度和胰岛素的使用，严密监测血糖、尿糖、电解质。④肝胆并发症成人中以脂肪变和脂肪性肝炎最常见，儿童以胆汁淤积为主。多数患者这些变化是暂时的，停用PN后可恢复正常。⑤电解质及微量元素的缺乏常见的有低钾、低镁、低磷。在PN过程中，应定期测血电解质、应用安达美。

4 展望

临床营养支持是临床治疗的重要组成部分，经过近一个世纪的发展，无论是在品种剂型、操作方法、制备工艺、规范使用、理论研究等各方面都有了长足的进步。但是，在不同的生理、病理条件下如何做到科学、合理地设计营养支持方案，减少并发症，如何避免药物与营养素之间发生相互作用，如何进一步提高营养制剂输注的安全稳定性等诸多问题仍亟待解决。

参考文献：

[1]Shulrnan RJ,Phillips S.Parenteral nutrition in infants and children[J].J Pediatr Gastroenterol nutr,2003,36(5):587.

[2]刘晓红.危重患儿胃肠外营养指征与方法 [J].中国小儿急救医学，2006，13(2)：108.

[3]林琳，孙淑娟，孙岩梅.肠外营养制剂的组成及应用[J].中国药业，2007，16(5)：63-64.

[4]翟青，朱斌，安国华，等.肠外营养制剂的应用现状及发展趋势[J].中国药房，2005，16(11)：862-863.

[5]贺丽娟，丁亚媛.肠外营养一般护理及并发症护理进展[J].护理研究，2007，21(5)：1232-1233.

作者简介：黄琳，女，博士，主管药师。研究方向：神经药理、临床药理、循证药学。E-mail：linhuang621@hotmail.com