FDA对儿科医疗器械的上市前评价

北京市药品监督管理局医疗器械技术审评中心（100053） 程云 张宏

儿科群体是一类特殊的群体。由于生理学和病理学上的特点，针对成年人开发且在成年人中开展研究的医疗器械并非适用于儿科群体。然而，在儿科群体中开展临床试验一直是个难题，因为在儿童中进行试验可能会涉及到成人试验中不会遇到的技术和伦理问题。相比之下，FDA在儿科医疗器械上市前的评价当中有着特殊的关注点，以确保医疗器械（预期用于儿科群体）安全有效。

1 何谓儿科群体

美国法定的成人年龄是18岁，然而FDA将这一上限扩大至21岁，并同时划分了如下儿科亚群范围：新生儿（从出生到1月龄）、婴幼儿（1月龄至2岁）、儿童（2岁至12岁）、青少年（12岁至21岁）。FDA也指出这种划分仅作为参考，实际上，个体体重、体型、生理发育、神经发育等因素通常是更加适合的指标。

2 儿科医疗器械评价的一般原则

通常，FDA采用和评价所有医疗器械相同的方式和途径来评价医疗器械在儿科群体中的安全性和有效性。儿科医疗器械需要考虑的事项包括（不限于）：生物相容性，包括毒性和致癌性；无菌以及感染的控制；使用场所的环境因素，如电磁场和辐射；设计控制以及《良好生产规范》（GMP）。对于儿科群体，需要采取特殊措施来保护儿科研究对象的安全。成人医疗器械用于儿科对象可能会使用不当，或是需要特殊的设计改进和/或特殊的标签才能使其适用于儿科对象。因此，当企业开发儿科医疗器械或策划儿科医疗器械的临床试验时，FDA推荐考虑如下因素：身高、体重及生长发育情况、疾病或健康状况、激素的影响、同成人群体的解剖与生理差异、活力与成熟程度、免疫状态。

3 儿科医疗器械的临床研究

FDA认为，并不是所有医疗器械（预期用于儿科群体）都要开展临床试验，某些通过性能测试或设计良好的动物实验就足以对其进行评价了。这往往取决于医疗器械的性质、对成人群体已知的信息、对儿科群体已知的或可以推断的信息以及治疗中的潜在情况等。如果确须临床数据，在成人和儿科患者中疾病的发展和医疗器械的作用可能是相似的，那么，成人的数据再补充一些在儿科群体中的安全性数据就可以支持儿科的预期用途。在其他情况下，成人群体中的疾病预后、严重程度或症状可能显著区别于在儿科群体中的，对医疗器械的作用可能了解得不很清楚，或对儿科群体可能有特定的风险，那么在儿科群体中临床数据将是有必要的。

有些情况下，已批准用于成人群体的医疗器械经改造用于儿科时，制造商应当进行风险分析并充分识别和控制风险。这可能还需要在目标儿科群体中进行确认。同时，儿科亚群当中体重、体型以及生理和神经发育均不同，并且随儿童的成长而变化，可能需要不同亚群中的临床数据来评价安全性和有效性。但经过推断能证明的，在儿科亚群中就不必试验。

总之，FDA认为有下列情形时，提供儿科临床数据是适当的：当临床前实验或动物实验、文献、成人临床试验等不足以证明儿科的安全性和有效性时；成人的数据不足以预测儿科风险和不良事件时；设计修改的验证需要儿科数据来进行支持时；建立与年龄相适应的治疗方案需要儿科数据时。

和药品相比，医疗器械涉及更广的技术范围和应用范围，因此其面临着更多的挑战。这体现在：很难规定一个规范性的做法，使其适用于所有医疗器械的评估。例如，有些医疗器械在设计和使用方面是相对简单的，如胆红素计，FDA认为仅临床前测试就可以支持这些类型产品在成人和儿童中的使用。而其他医疗器械可能会存在其他风险，例如穿刺类医疗器械，对于这种医疗器械，支持信息应包括在动物和临床样本中的性能研究、在成人群体中的临床试验以及在儿科群体中的临床试验。研究不同年龄儿童之间以及儿童与成人之间骨密度和穿刺深度差异的问题，还应讨论有关儿童生长面的生长和骨垢闭合的问题。

如果需要临床资料，其他来源的数据，如已发表的研究报告和实际使用的信息，将可能有助于减轻试验的负担，那么这些可选信息来源也是可以考虑的。FDA建议，在开发儿科用医疗器械时，应考虑下列事项：①风险评估和控制，由于医疗器械所造成的风险可能会随着特定的儿科亚群而改变，应该通过风险评估针对每个儿科亚群确定风险的类型。设计方法以便解决或控制所识别的风险。②儿科亚群，如果需要临床数据来支持儿科的性能指标，应该尽一切努力收集足以说明每一个目标儿科亚群的数据。在一些情况下，可以从一个年龄组推断出其他年龄组。在其他情况下，尤其是在新生儿这个亚群中收集的临床数据是必需的。

4 儿科医疗器械的标签

FDA对医疗器械标签的通用要求中明确标签的目的是为用户提供医疗器械用途、使用风险等信息。考虑到儿科群体的特殊性，FDA建议用于儿科亚群的医疗器械标签应包含标签的基本元素、儿科信息及特殊考虑。

4.1 标签的基本元素 ①医疗器械描述，标签应描述推荐用于儿科亚群的各种事项，并在可行的情况下，按年龄、体重或其他适当的标准以表格的形式体现这些事项。②预期用途，用于儿科群体医疗器械，应当在标签中明确定义适应症以及目标群体。③禁忌症、警示和预防措施，应当指明年龄、体型和儿科对象成熟度相关的风险，并提醒用户在目标群体中使用医疗器械有关的具体危害。④不良事件，应当根据使用医疗器械的各儿科亚群，尽可能获取并报告有关医疗器械不良事件的发生频率。⑤临床研究，标签应当以清晰、客观的方式体现研究结果，方便用户认清性能在儿童和成人之间以及各儿科亚群之间的实质差异。⑥使用说明，包括表明解剖、发育和其他年龄相关因素以便有助于确保医疗器械的合理使用。专门为儿科患者提供的说明在书写语言方面以及其他视力和听力方面应当与年龄相适应。

4.2 儿科信息 应保证标签满足目标儿科亚群或特定儿科亚群（除新生儿）。

4.3 特殊考虑 FDA建议确保使用说明清楚，考虑不同的儿科亚群，并澄清任何特殊问题。例如，当选择胸部部位用于留置切口或导管时，在女性儿科对象中应当考虑今后乳房发育的预防措施。

5 儿科临床试验中的知情同意

研究人员可征求不同年龄儿童的同意。年龄较大的儿童通过之前的测试和生活中遇到的经验，可以很好地签署文件。然而年幼的儿童可能没有签署文件的经历。对于这些儿童，要求签字可能是不合适的，可以使用其他一些技术来确认同意。例如，第三方可以通过签名确认，从而获得儿童同意。

6 儿科临床试验中对儿童的保护

临床研究方、发起方和伦理委员会（IRB）的作用和责任在保护儿科对象的权利和福利方面很关键。其中，IRB的主要作用是保障人类研究受试者的权利和福利，当研究涉及儿童作为受试者时更是如此。为了保障儿童的利益和保护儿童不受伤害，需要特殊的伦理方面的考虑来审评涉及儿童的研究。FDA规定，当IRB认定儿童为弱势或成为受胁迫的对象时，IRB必须确保有额外的安全保障以保护他们的权益。IRB审评涉及儿童作为受试者的研究时，必须考虑提出的研究中收益和风险，并且从对儿童受试者或对整个社会的预期收益方面评价其理由。IRB应当权衡受试者在研究下的环境、可能发生的风险以及研究可能提供给受试者的潜在收益。

综上所述，区别于对成人医疗器械的上市前评价，FDA给予儿科这一特殊群体有着更多特殊的考虑，不仅明确了医疗器械儿科群体的划分，明确了医疗器械（预期用于儿科群体）安全性和有效性需要的信息类型，还为针对儿科对象的医疗器械临床试验提供了指导原则和保护原则。