中药试行标准转正补充申请的核查要点及常见问题解析

北京市药品审评中心（100053） 罗立宇 周宏 佟利家

2007年7月，国家食品药品监督管理局发布了《药品注册管理办法》（简称《办法》）。新《办法》去除了中药试行标准转正的补充申请事项，但此前审批的“新药及部分补充申请”中仍保留了试行的中药质量标准。为保证申报资料及原始记录的完整性、规范性、一致性，现就试行标准转正的申报资料、原始记录及研制现场的核查要点和常见问题进行分析。

1 申报资料的核查要点

1.1 申请转正的药品标准应与药品批准证明文件附件中的质量标准一致，如不一致，在“质量标准修订说明”中应有明确的表述，并提供相应的研究试验数据，表述内容要清晰、准确，如“性状”项的修订一般表述为“原标准内容为……颗粒，现修订为……颗粒或粉末”。

1.2 对于原药品注册批件中审批意见，申请人应逐条答复，说明情况及结论。

1.3 一般要求申请人提供试行标准期间生产总批次及部分产品的全检数据，不少于10批次，并把全检数据汇总后制成表格，以便于核对。

1.4 标准试行期间产品质量稳定性情况及有效期确定的申报资料应包括以下内容：①供试品的品名、规格、剂型、批号、批产量、生产者、生产日期和试验开始时间。②稳定性试验的条件，如温度、光照强度、相对湿度、直接接触药品的包装容器等。应明确包装（密封系统）的性状，如包材类型、形状和颜色等。③稳定性研究中各质量检测方法和指标的限度要求。④研究起始和试验中间的各个取样点获得的实际分析数据，一般以表格的方式表示，可附相应的图谱。⑤凡以具体数值表达的检测结果，应列出具体检测数据，不宜采用“符合要求”等表述。⑥应对试验结果进行分析并得出相应的结论。

1.5 如效期有修订，应提供相关的资料，如说明书、标签样稿。

1.6 申报的各项资料应保持前后的一致性、相符性。

2 原始记录及研制现场核查要点

核查项目主要涉及研制人员是否从事过该项工作；是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器；对照品、原辅料、药材或提取物、直接接触药品的包装材料等是否具有合法来源并提供相应的检验数据，并符合质量标准的要求，购入时间或供货时间是否合理，购入量是否满足需求；研制记录是否完整记录了申报资料相应的试验内容；针对原药品注册批件中审批意见要求申请人做的研究工作的情况是否具有相应的研制过程或筛选、摸索等试验过程的相关记录（证据）；批生产记录是否与现行工艺一致，过期的药品及批生产记录是否有销毁记录；研究试验图谱是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等数字信号处理系统打印的图谱是否具有可追溯的关键信息，各图谱的电子版是否保存完好；须目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）是否有照片或数码照片所得的电子文件；稳定性研究各时间点样品保存是否符合规定，取样是否符合时序，并提供相应的取样记录。

3 试行标准转正补充申请常见问题

3.1 根据试行标准期间生产品种的检验结果增加检测项目的，应提供研究资料；删减检测项目的，应查找原因，并以大量的试验数据为依据，提出合理的理由，不能降低质量标准。

3.2 国家食药监管局有些药品注册批件的审批结论中会对批件持有人在标准试行期间提出部分要求，未按照要求进行有关试验的应提供理由，进行了研究但结果不符合有关规定的，仍应提供失败的试验数据、图谱、照片等信息。

3.3 试行标准期间生产总批次不足10批的，须提供有关说明，并对生产的产品进行细致的质量检验和稳定性研究工作，来佐证产品质量的稳定、可控。

3.4 有效期的确定是以正式批准上市的产品长期稳定性研究的试验数据为依据的，未获批准时试制样品的批量远小于上市产品数量的，稳定性试验数据仅为参考。

3.5 因生产设备或原申报时批量不足导致工艺参数变更的，可在试行标准转正时提出修订，但要提供相应的研究资料及多批次的生产试验数据，以及相应的质量稳定性对比研究资料。辅料用量发生变更的，亦可在试行标准转正时同时提出修订，但要提供依据及相应的质量对比研究资料。

总之，试行标准转正是药品质量可控、安全有效的重要保证，药品生产企业应予以足够的重视。