缺血性脑卒中患者CAS术后药物治疗的研究进展

王新强，尹继君，贾书方，霍贵玲

(1聊城市第二人民医院，山东临清252600;2临清市人民医院)

近年来国内缺血性脑卒中患者日益增多，颈动脉狭窄为其主要病因之一。颈动脉支架成形术(CAS)为目前治疗颈动脉狭窄的主要方法之一，但术后出现的支架内血栓形成和再狭窄临床处理棘手。研究显示，抗血小板聚集、抗血栓形成及稳定动脉粥样硬化斑块可降低CAS后支架内再狭窄的发生，其中拜阿司匹林、他汀类已被证实能够减少术后缺血事件。现将近年来缺血性脑卒中患者CAS后的药物应用进展综述如下。

1 CAS后再狭窄的原因及药物治疗必要性

介入技术在缺血性脑血管疾病中的应用为临床治疗提供了新方法。CAS是经皮颈动脉血管腔内支架植入术，其对颈部血管神经损伤小、术中阻断颈动脉血流时间短，而支架柔顺性、可操作性的发展及2002年保护伞装置的出现，使术中斑块脱落造成远端颅内血管栓塞的风险明显降低。目前CAS有取代颈动脉内膜剥脱术(CEA)的趋势，但其术后再狭窄、高灌注综合征、术中斑块脱落引起脑栓塞及颈动脉窦刺激引起心率、血压变化等问题已引起临床重视。CAS后再狭窄的原因与支架本身刺激血小板在支架表面聚集形成血栓及平滑肌细胞发生迁移，使新生内膜增生、血管壁重构有关，主要机制为新生内膜增生、血栓形成、炎症反应、动脉损伤、弹性回缩与组织挤压。其他影响因素还取决于支架种类、患者的基础疾病、支架置入前血管狭窄程度及支架置入后残留狭窄程度。故应用药物抑制血管内膜过度增生或改善新生内膜形成及血管重塑过程可有效干预再狭窄［1，2］，其必要性如下:①有症状的颈动脉狭窄患者在血管狭窄处常有新鲜的或部分溶解的血栓块。②支架本身可激活血小板而增加血栓形成风险。③斑块破裂可致卒中。

2 缺血性脑卒中患者CAS后的药物治疗

2.1 他汀类药物 血管内超声和尸体解剖显示新生内膜增生是支架内再狭窄的主要原因，故干预内膜过度增生能减少再狭窄发生率。他汀类药物可干预包括内膜增生在内的造成支架内再狭窄的多个环节，如抑制平滑肌细胞增殖迁移，改善血管内皮功能，抑制新生血管生成、血小板功能、血栓形成、氧化应激及炎症反应等。①抑制炎症反应:研究显示，CAS后患者超敏C反应蛋白水平增加，尤以发生支架内再狭窄者为著，提示炎症反应在支架内再狭窄发生中具有重要地位［3］。Ridker等报道，785例患有原发性高胆固醇血症的患者，在开始使用西立伐他汀类药物8周内，CRP水平被以非降低胆固醇方式明显降低，提示他汀类药物可有效抑制全身和局部炎症反应。②干预血栓形成:辛伐他汀可通过降低纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)水平提高组织型纤溶酶原激活物(t-PA)在人血管平滑肌和内皮细胞的表达;辛伐他汀在治疗高血脂症10～80mg/d的用量范围内，以剂量依赖的形式缩短血液凝块的溶解时间，机制为减少单核细胞对组织因子的表达;可与NO导致的抗血小板聚集发生协同作用［4］。③抗新生血管形成:血管生成因子如血管内皮生长因子(VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)可促进内皮细胞增生和迁移，进而导致血管生成。西立伐他汀可抑制小G蛋白RhoA激酶(ROCK)自细胞质到细胞膜的转位，进而抑制被血管生成因子所活化的内皮细胞。④降低氧化应激:支架骨架周围存在氧化特异性抗原决定簇，故支架置入后的血管内存在慢性氧化应激，后者与支架再狭窄有关。辛伐他汀、西立伐他汀和阿托伐他汀均可清除机体内的氧自由基并呈剂量依赖性关系，机制可能与减少类异戊二烯生物合成有关;另外，他汀类药物导致的超氧基形成减少可促进NO合成，进而发挥组织保护作用［4］。⑤抑制平滑肌细胞增殖:平滑肌细胞是造成支架置入后新生内膜形成的主要因素。有研究认为，小的GTP结合蛋白Pho介导了凋亡相关基因血小板衍生生长因子导致的平滑肌细胞增殖。他汀类药物能够通过抑制平滑肌细胞自G1期到S期的过渡而影响细胞循环，从而抑制平滑肌细胞增殖，主要机制是抑制Pho的功能。Eshert等［5］报道他汀类药物能阻断小G蛋白Ras的法尼酯化和Ras介导的促有丝分裂剂活化蛋白激酶的活化，抑制平滑肌细胞合成的促有丝分裂剂bFGF的内源性表达，提示他汀类药物在抑制平滑肌细胞增殖方面起重要作用。文献报道，阿托伐他汀不仅降脂效果肯定，且能改善血管内皮功能及颈动脉血流动力学参数，稳定和缩小粥样硬化斑块。Amarenco［6］进行的里程碑式研究表明，阿托伐他汀80 mg/d能够显著降低近期发生过短暂性脑缺血发作(TIA)/卒中、冠心病患者再发卒中的风险;阿托伐他汀80 mg/d与安慰剂比较，出血性卒中发生率有所增加，但从总体来看患者是受益的。

2.2 抗血小板药物 常用药物包括氯吡格雷和阿司匹林等。其中氯吡格雷是血小板二磷酸腺苷受体拮抗剂，可直接抑制二磷酸腺苷与二磷酸腺苷受体结合，选择性地抑制二磷酸腺苷诱导的血小板聚集;还可阻断血小板激活后级联反应放大，抑制非二磷酸腺苷激动剂诱导的血小板聚集。而阿司匹林主要通过使血小板环氧化酶1(COX-1)失活、抑制血栓素 A2(TXA2)合成发挥抗血小板作用［7］。研究显示，阿司匹林和氯吡格雷同时服用有抗血小板协同作用，而抗血小板药物能有效对抗动脉粥样硬化导致的血栓栓塞性疾病。经皮冠状动脉介入(PCI)术前予氯吡格雷治疗的早期益处主要是减少血小板造成的心肌梗死事件和介入血管的紧急再通事件。术前、术后联合应用阿司匹林和氯吡格雷，已被广大心血管病介入医师所接受及应用。但目前临床上大多采用PCI术前联用阿司匹林和氯吡格雷，术后再联合应用30 d，然后长期应用阿司匹林的方案。CURE试验发现，CAS术后联用阿司匹林加氯吡格雷组心血管事件发生率(如心肌梗死、卒中、心血管死亡)较单用阿司匹林组降低20%［8］;PCICURE通过随机、双盲方法研究了PCI术后长期联用阿司匹林和氯吡格雷的疗效，结果显示联合组心肌梗死事件、心血管死亡发生率降低31%，提示PCI术前短期、术后长期联合应用阿司匹林和氯吡格雷是有益和安全的［9］。有证据表明，PCI置入支架后新的内膜生成到内皮细胞完全覆盖支架需3个月～半年，阿司匹林和氯吡格雷长期联用抗血小板治疗对防止部分患者支架后堵塞有益［10］。CAPRIE试验证实，动脉硬化高危患者应用氯吡格雷治疗后急性心肌梗死的危险度下降19.2%。Yusuf等［11］认为，氯吡格雷能显著降低急性冠脉综合征患者心血管事件发生率，24 h内便可获益，但需继续服药并坚持治疗12个月。

3 小结

综上所述，CAS治疗缺血性脑卒中效果确切，其术后血栓形成的几率及严重程度与支架内再狭窄紧密相关，他汀类药物与阿司匹林、氯吡格雷可从不同环节抑制血小板聚集、稳定动脉粥样硬化斑块，长期联用是有益和安全的［12］。

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