大剂量 IFO治疗骨及软组织肉瘤的泌尿系统毒性分析

商冠宁 王玉名 邱恩铎 孙 平

近年,对于骨及软组织肉瘤采用术前化疗-手术-术后化疗的综合治疗模式,疗效得到明显提高。在骨软组织肉瘤的化疗方案中,大剂量 IFO的应用逐渐成为常规治疗。为提高大剂量 IFO使用的安全性,回顾性分析我科治疗的 38例高度恶性骨软组织肉瘤患者化疗中的泌尿系统毒副作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

我们 2006年 8月 ～2009年 6月,采用含 IFO化疗方案治疗 38例骨及软组织肉瘤患者,共 88个疗程。其中男性 22例,女性 18例,年龄 12～72岁,中位年龄34岁。病理检查诊断结果:骨肉瘤 8例,恶性纤维组织细胞瘤 10例,小圆细胞肉瘤(尤文肉瘤 +PNET)6例,滑膜肉瘤 7例,腺泡状软组织肉瘤 4例,平滑肌肉瘤 2例,血管肉瘤 1例。

1.2 治疗方法

化疗方案:对骨肉瘤患者化疗中仅给予 IFO,对小圆细胞肉瘤者 IFO+VP16联合应用;对其他软组织肉瘤者联合应用 ADM+IFO。对高龄、肾脏功能异常者减量。IFO化疗剂量为 2 g/m2,连用 5天,共 76个疗程;减量组 1.2 g/m2,连用 3～5天,共 12个疗程。化疗期间每天输液量均维持在 3 500ml以上,并嘱患者多饮水并口服碳酸氢钠片,保证尿量达每天 3 000ml以上;应用 IFO 0、3、6、9 h时给予美司钠,美司钠剂量为 IFO剂量的 40%～50%。化疗毒副作用依据 WHO化疗药物急性及亚急性不良反应分度标准判断。

2 结果

因高龄、肾功能异常而于初次化疗减量者 4例,因严重骨髓抑制而于第 2个疗程减量者 2例。出现Ⅳ度以上白细胞减少者化疗 15个疗程(17.0%)。出现Ⅱ度以上恶心、呕吐者化疗 54个疗程(61.3%)。出现Ⅱ度以上血尿、出血性膀胱炎者化疗 8个疗程(9.0%);出现肉眼血尿者化疗 2个疗程(2.3%),其中 1例于化疗后 1周出现,且为Ⅲ度血尿,其余均于化疗中后期出现。

3 讨论

3.1 机理

异环磷酰胺(ifosfamide,IFO)是 1种烷化剂类的细胞毒药物,临床上广泛用于恶性肿瘤、血液病、免疫等多种疾病的治疗。目前研究表明,大剂量 IFO的持续应用,使骨及软组织肉瘤的化疗有效率明显提高,具有明显的剂量/反应关系[1]。然而,IFO也可能引发较严重的泌尿系不良反应,即出血性膀胱炎。出血性膀胱炎为剂量限制性毒性,可于给药后几小时至几周内出现,通常停药后几日内消失。由于此不良反应发生率较高且症状严重,应在临床药物治疗中给予足够的重视,保证治疗顺利进行。研究表明,下列情况中应用IFO易发生肾毒性:全身状态差、血清蛋白小于 3g/dl、肾功能不全、骨盆巨大肿物、年龄超过 65岁。因此,在上述情况下,建议适当减少 IFO应用剂量。

3.2 预防

IFO在进入体内后分解成具有强大烷化作用的磷酰胺氮芥和丙烯醛,而丙烯醛则被认为与 IFO的泌尿系统毒性有关,引起黏膜损伤,导致细胞坏死、出血及溃疡。为了避免出血性膀胱炎的发生,应该尽量稀释丙烯醛在尿液中的浓度,或者缩短其与膀胱黏膜的接触时间。目前临床上采取的预防措施主要有:充分水化和利尿的目的即对 IFO及其代谢产物加以稀释,使之快速排出体外。Ballen等[2]研究表明,以 250 m l/h的速度静脉输注 5%葡萄糖氯化钠注射液,并间断给予呋塞米以维持尿量 ＞150m l/h,出血性膀胱炎的发生率为 7%,认为水化利尿是预防HC安全有效且经济的措施。在大量补液时应行匀速输液,并密切注意患者的心律和呼吸情况,避免循环负荷过重造成不良后果;同时也应该注意避免患者的水、电解质和酸碱平衡的紊乱。碱化尿液是为了避免丙烯醛在酸性环境中形成结晶,沉积在肾脏及膀胱中导致肾功能损害。本研究在化疗期间每日输液量均保证在 3 500ml以上,并嘱多饮水并口服碳酸氢钠片,保证尿量达到每日 3 000 m l以上,取得良好预防效果。

巯基化合物如美司钠(Mesna,巯乙基磺酸钠)能通过巯基与丙烯醛结合使其失活从而减轻毒性。临床上美司钠作为预防用药已经成为常规的治疗方案之一。Krass等[3]预防出血性膀胱炎的研究表明,给予美司钠和利尿剂预防药物组发生肉眼血尿的比例是膀胱冲洗组的一半,而镜下血尿的发生率仅为膀胱冲洗组的三分之一。Hows等[4]进行水化利尿和给予美司钠的对比研究也认为,美司钠的效果优于水化利尿法。然而很多研究者认为仅仅给予美司钠并不能完全对抗IFO致出血性膀胱炎的作用,Tsuboi等[5]对造血干细胞移植后发生出血性膀胱炎相关危险因素的多变量分析结果则表明,美司钠对膀胱黏膜可能也有毒性作用,此观点仍需更多证据支持。美司钠的半衰期仅1.5 h,而 IFO静注后血浆半衰期较长,因此使用该药预防时重复给药非常重要;连续静脉滴注异环磷酰胺时,可在给药同时静脉注射美司钠,然后将美司钠加入异环磷酰胺输注液中同时连续给药。需要注意的是使用美司钠的患者可能出现尿酮呈假阳性。本研究中在应用IFO的 0、3、6、9 h时给予美司钠,取得充分的预防效果。

留置导尿以生理盐水等液体对膀胱进行预防性连续冲洗是 1种比较经典的预防措施,但近年来对此措施有一些争议。Turkeri等[6]对骨髓移植病例进行的回顾性分析表明:膀胱冲洗显著降低了 HC的发生率,尤其是联合应用 IFO和马利兰的 117例患者,在有/无膀胱冲洗处理的两组中,HC的发生率分别为 23%和53%,差异显著。但 Atkinson等[7]研究的结论却与此相反,认为膀胱冲洗并不能降低并发 HC的风险。此外,多变量分析结果也表明预防性膀胱冲洗是发生早发型出血性膀胱炎的重要危险因素,因此采取这种措施应谨慎。因化疗患者本身免疫力降低,本研究中未应用膀胱冲洗。

3.3 治疗

IFO所致出血性膀胱炎一旦发生,除考虑停用IFO外,目前尚未有十分有效的手段,主要是进行对症治疗。清除血块是治疗的首要措施。若血块松软,可在病床旁进行,插入大管腔的多孔导尿管,用蒸馏水或生理盐水冲洗抽吸;若血块坚韧,大而多,则需放置电切镜清除血块,电凝止血或给予止血药物。止血药物可以做局部应用。前列腺素用于治疗出血性膀胱炎时,不论是膀胱内灌注或注射均有明显疗效,这是因为其不仅具有直接抗炎、收缩血管和聚集血小板的作用,还能够刺激垂体后叶素的分泌,共同发挥止血的功效[8]。全身用药的种类有缩血管药和促凝血药等。常用的缩血管药包括前述的前列腺素以及安特洛新和加压素等;促凝血药中亦有多种取得了良好的止血效果,如 Karimi等[9]使用凝血因子成功治愈了干细胞移植后的严重出血性膀胱炎患者,认为效果良好,安全且无痛苦,但尚需进一步观察是否有形成血栓的远期影响。本研究结果显示,在出血性膀胱炎发生后,应用全身止血药物,取得良好止血效果。

IFO治疗软组织肉瘤的临床疗效是比较肯定的,若能大力开展药物不良反应监测工作,防止其导致出血性膀胱炎等严重的不良反应,可使 IFO在临床发挥更大的治疗作用。本文总结了多年来 IFO在骨软组织肉瘤化疗中泌尿系毒性的研究结果,为了继续提高IFO在临床应用的安全性和有效性,期待进一步的深入研究。

[1] 郭 卫,主译.骨与软组织肿瘤的诊断与治疗〔M〕.第 1版.天津:天津科技翻译出版社,2007:267～271.

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