盆腔淋巴结清扫术对I期子宫内膜癌的疗效研究

曹 剑 李胜泽 刘雅莉 杨克虎

子宫内膜癌(endometrial cancer，EC)是起源于子宫内膜上皮的恶性肿瘤，是妇科三大恶性肿瘤之一。在美国，其发病率占女性全身恶性肿瘤的7%，占女性生殖道恶性肿瘤的20%～30%[1]。近年来其发病率在世界范围内呈上升趋势。美国癌症学会统计，2007年美国有39 080例子宫内膜癌新发病例，并有7 400例患者死于子宫内膜癌[2]。随着人均寿命延长及合并症如高血压、糖尿病等的增多，其病死率增加了1倍[2]。

1988年，国际妇产科联盟修改了子宫内膜癌的临床分期，治疗从先放疗后手术为主发展成为先进行手术分期，从而为术后的辅助治疗选择提供依据。完整的手术分期包括:盆腹腔冲洗液找脱落细胞、全子宫、双附件切除、盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除[3]。Ⅰ期子宫内膜癌患者的主要手术方式是全子宫加双侧附件切除+盆腔、腹主动脉旁淋巴结清扫术，为改善局部病灶的控制，进行全子宫、双附件切除时可补充进行淋巴结清除术、辅助外照射放疗(EBRT)和阴道近距离治疗[4],但是关于手术范围和模式至今尚无统一的意见，尤其是对于系统性淋巴结切除必要性和清扫范围及术后放疗适应症仍存在较大争议[5]。从手术分期的要求，腹膜后淋巴结切除或活检是必需的，这样才能提供准确的淋巴结转移情况，为制定合理的术后治疗计划提供依据，但是腹膜后淋巴结切除术是1种有潜在危险的手术，在临床上大约10%～20%的患者因肥胖、心血管病变、高龄、糖尿病和麻醉等原因而不能手术。盆腔淋巴结清扫术本身是否能够改善患者的预后，文献报道不一。

本研究旨在检索全世界范围内所有已发表和未发表的系统性盆腔淋巴结清扫术治疗Ⅰ期子宫内膜癌随机对照试验，对其疗效及安全性进行系统评价，为临床决策提供客观依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 临床随机对照试验(RCTs)，不受发表类型的限制，语种为英文和中文。

1.1.2 研究对象 所有经病理检查证实为子宫内膜癌，且为术前确诊病灶局限于宫体的Ⅰ期子宫内膜癌患者。采用FIGO(1988)手术-病理分期[4]诊断标准。不受患者年龄、种族限制。排除标准:术前接受过放疗、化疗的子宫内膜癌患者、合并其它恶性肿瘤的患者、不能耐受手术及术后辅助治疗的患者。

1.1.3 干预措施 标准手术组行全子宫、双附件切除术+术后辅助治疗(放疗、化疗等综合治疗)，对照组行全子宫、双附件切除术+盆腔淋巴结清扫术或行腹主动脉旁淋巴结清扫术+术后辅助治疗(放疗、化疗等综合治疗)。

1.1.4 测量指标 主要指标：5年总生存率和复发率。次要指标：术后并发症、输血率、手术时间、住院时间。

1.2 临床试验的检索策略

以“Lymphadenectomy、Endometrial cancer 、Randomized controlled trial”、“淋巴结清扫术、子宫内膜癌、随机对照试验”为主要检索词，分别应用计算机检索PUBMED(1966～2009.9)、EMBASE(1980～2009.9)、Cochrane 图书馆(2009年第4期)、中国生物医学文献数据库(CBM,1978～2009.11 )、维普中文科技期刊(VIP,1989～2009.11)、中国期刊全文数据库(CNKI,1994～2009.11)。此外，手工检索相关文献包括会议摘要，同时采用Google等搜索引擎以及查阅纳入文献的参考文献。检索WHO国际临床试验注册网站，寻找正在进行尚未完成或已完成未发表的临床试验。

1.3 资料提取与文献质量评价

1.3.1 资料提取 首先阅读标题和摘要，排除非随机和非相关文献，制定文献登记表、研究质量评价与资料提取表，查找纳入评价文献的全文，由两位评价员根据统一的评价方法独立评价，阅读初选文献，填写“纳入文献资料提取表”。提取的文献资料包括原文题目、出处、研究对象、研究方法、试验及对照措施、结果测量与评价等。

1.3.2 质量评价 两名评价员，采用Cochrane Reviewer’ Handbook 5.0推荐的RCT风险偏倚评估工具，对纳入研究进行风险偏倚评估。如遇分歧通过讨论解决或由第三方评价员仲裁解决。

1.4 资料分析

采用 Cochrane 协作网提供的 RevMan 5.0 统计软件进行 Meta 分析。计数资料采用相对危险度(RR)为疗效分析效应量，计算其 95% 可信区间(95%CI)；单个研究计量资料采用均数差(MD)及95%CI。根据可能出现的临床异质性进行亚组分析，采用χ2检验各研究间的统计学异质性。当亚组内各研究间无统计学异质性(P>0.1，I2≤ 50%)，采用固定效应模型对各研究进行 Meta 分析;如各研究间存在统计学异质性(P< 0.1，I2>50%)，分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析。若各研究存在统计学异质性而无临床异质性或差异无临床意义时，采用随机效应模型进行分析,并谨慎解释研究结果。若各临床试验提供的数据不能进行 Meta 分析，则进行描述性的定性分析。

2 结果

2.1 纳入研究概述

初检获得相关文献990篇，阅读文题和摘要，排除非随机和非相关文献后初步纳入12篇。经仔细阅读全文排除不符合纳入标准文献，最终纳入2个RCT[6,7]共1 922例患者，其中标准手术组954例，淋巴结清扫组968例。

2.2 纳入研究的风险偏倚评估

2个研究均报告具体随机方法，Panici 2008采用区组设计随机方法，Kitchener 2009采用最小化随机方法；Panici 2008采用中心电话控制的隐蔽分组，Kitchener 2009未描述；2项研究结果报告完整。所有退出/失访病例均采用意向性分析。

2.3 疗效分析

2.3.1 主要指标 ①5年总生存率:2个研究[8,9]间无统计学异质性(P=0.69,I2=0)，故采用固定效应模型进行分析。结果显示，标准手术组与淋巴结清扫组5年总生存率差异无统计学意义[RR=0.88，95%CI(0.70,1.11),P=0.27]。②复发率：2个研究[8,9]间无统计学异质性(P=0.28,I2=15%)，故采用固定效应模型进行分析。结果显示，标准手术组与淋巴结清扫组复发率差异无统计学意义[RR=0.83，95%CI(0.65,1.05),P=0.13]。

2.3.2 次要指标 ①术后并发症发生率:2个研究[8,9]间有统计学异质性(P=0.04,Ⅰ2=77%)，故采用随机效应模型进行分析。结果显示，标准手术组与淋巴结清扫组术后并发症发生率差异有统计学意义[RR=0.57，95%CI(0.36,0.91),P=0.02],标准手术组术后并发症发生率低于淋巴结清扫组。②输血率:2个研究[8,9]间无统计学异质性(P=0.99,Ⅰ2=0)，故采用固定效应模型进行分析。结果显示，标准手术组与淋巴结清扫组输血率无统计学意义[RR=0.77，95%CI(0.54,1.10),P=0.15]。③ 手术时间:Panici 2008[8]研究中两组手术时间差异有统计学意义。标准手术组为120(90～155)min,淋巴结清扫组为180(140～240)min，P<0.001。Kitchener 2009[9]研究中两组手术时间差异有统计学意义，标准手术组手术时间短于淋巴结清扫组，标准手术组为60(10～255)min,淋巴结清扫组为90(10～390)min，P<0.001。④ 住院时间:Panici 2008[8]研究中两组住院时间差异有统计学意义。标准手术组为5(4～7)天，淋巴结清扫组为6(5～8)天,P<0.001。两组住院时间差异有统计学意义，标准组住院时间短于淋巴结清扫组。Kitchener 2009[9]研究中标准手术组为6(2～120)天,淋巴结清扫组为6(2～106)天，P值不详。

3 讨论

自从1988年国际妇产科联盟(FIGO)提出手术病理分期以后，I期子宫内膜癌的标准术式是全子宫加双侧附件切除+盆腔、腹主动脉旁淋巴结清扫术，但是否进行淋巴结清扫尚存争议。美国妇科肿瘤协会在2005年的调查中发现，I期子宫内膜癌患者未行完全手术分期的患者将更多的被要求行手术后辅助治疗，说明患者受益于完整分期手术[8],但其它一些观察性研究显示淋巴结切除术与否5年生存率是相近的[9]。全球各大指南亦无公认的根据淋巴结数目确定的系统性盆腔淋巴结清扫术的标准。FIGO/IGCS子宫内膜癌临床实践指南[10]规定系统淋巴结切除术可用于有肯定高危征象的病例，任何深肌层浸润或影像学检查提示淋巴结阳性是评估后腹膜淋巴结和切除任何增大或可疑淋巴结的明确指征。而NCCN(2009)子宫肿瘤实践指南[11]则为子宫内膜癌若病变由于局限于子宫时：若不能手术，则行肿瘤靶向治疗：能手术者，行子宫+双附件切除+盆腔、腹主动脉旁淋巴结切除术，术中注意腹腔细胞学检查。因各国和各地区的治疗不统一，可能造成治疗过度或治疗不足，而由于淋巴结清扫术导致的相应并发症及医疗成本的增加，因此，评价其疗效及安全性就尤为重要。

本系统评价纳入的两个研究均来自国外，在研究设计、实施方案、结局指标上具有相似性。对于随机分配方法、隐蔽分组、盲法等设计方面提供信息全面，由于是手术疗效，只能做到对结果测量者实施盲法，然而，对于该研究的客要测量指标如总生存率和复发率，盲法实施与否对结果影响较小。两项研究均为大样本、多中心研究，容易产生纳入标准和手术实施者水平的差异。Kitchener 2009研究中部分患者采取腹腔镜下淋巴结切除术，存在实施性偏倚，腹腔镜下I期子宫内膜癌根治术是否具有与开腹手术同样的疗效仍需要临床随机对照试验来论证。

Ⅰ期子宫内膜癌标准手术组与淋巴结清扫组5年总生存率和复发率均无统计学意义。这与既往非随机对照试验、回顾性分析中关于Ⅰ期子宫内膜癌患者淋巴结清扫，可以提高5年生存率的结论不相一致，其原因可能与其设计、实施过程中存在的各项偏倚对结果的影响有关。淋巴结阳性的潜在Ⅲ期患者的比例总是高于淋巴结切除后证实为阴性而手术分期为Ⅰ期的一组。标准手术组与淋巴结清扫组在术后并发症发生率上有统计学异质性，考虑异质性主要来源Kitchener 2009研究中术后并发症纳入更多的是中度、重度并发症，但两组研究中均有统计学意义，故对其进行随机效应模型合并，两组具有统计学意义，标准手术组术后并发症发生率、手术操作时间、住院时间上均低于淋巴结清扫组，淋巴结清扫组并发症主要为淋巴囊肿和淋巴水肿[6,7]。

目前Ⅰ期子宫内膜癌腹膜后淋巴结清扫术是否必要的焦点主要围绕具有高危因素的患者[12]，通过腹膜后淋巴结清扫可以发现一些高危因素，为术后制定合理的治疗方案提供依据。本研究我们欲针对I期子宫内膜癌低、中、高危组行亚组分析，但Panici 2008研究中未行亚组比较，Kitchener 2009研究中对子宫内膜癌低复发风险组、中度和高度复发风险组、晚期患者分组后发现，标准手术组和淋巴结清扫组对总体生存率的影响没有差异，然而这一结论引起了质疑[13]，认为研究中低危组患者所占比例偏多占43%，且对于淋巴结阳性患者行淋巴结清扫术有无治疗意义未做出明确的阐述。为了进一步研究子宫内膜癌高危组患者淋巴结清扫术的疗效及安全性，需要更高质量、多中心、大样本的随机对照试验。希望在以后临床研究中注意以下几点:①全面关注研究结局测量指标，对于终点指标可以采取5年总生存率和无复发生存率。②应严格手术操作规程尤其是对于淋巴结清扫的数目、部位加以说明，因为至今为止淋巴结清扫的数目、部分都未达到共识。同时对于淋巴结清扫方式是开腹手术或腹腔下淋巴结清扫做到严格、标准，试验前对手术实施人员进行规范培训，必要时考虑利用术中摄像或照相标化手术结果，减少实施偏倚。③ 纳入更多的I期子宫内膜癌高危组患者、提高淋巴结阳性患者的比例，从而增加该组样本量，更客观的解释高危组腹膜后淋巴结切除对于治疗及预后的意义。

Ⅰ期子宫内膜癌患者标准手术组与淋巴结清扫组在5年总生存率、复发率方面无明显差异。标准手术组术后并发症发生率、手术操作时间、住院天数均低于淋巴结清扫组。因此，对于Ⅰ期子宫内膜癌患者进行初次手术时，不推荐常规行系统性盆腔结清扫术。虽然纳入研究质量较高，但随机对照试验数目较少，测量结局指标不完全一致，且对于Ⅰ期子宫内膜癌高危组尚需要进一步验证，从而为临床工作提供更为科学的临床依据。

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