肝癌的分子分型与肝癌的诊治

夏 锋

(第三军医大学西南医院全军肝胆外科研究所解放军西南肝胆外科医院,重庆,400038)

肝癌是世界范围内第5大恶性肿瘤,在中国肝癌是第2大癌症死因。肝癌的治疗至今仍然以外科手术切除或肝移植为最佳选择。但肝癌患者的预后却大不相同,即使是小于3 cm的小肝癌,有的患者可生存达10年或20年之久,有些则在1年内复发,数月后死亡[1-2]。根据目前的形态学分类或病理学分型则很难分析和理解这种差异性结果的原因。随着人类基因组学研究的发展和基因芯片和蛋白质芯片技术的产生,高通量基因和蛋白质分析成为了可能,对不同肝癌患者的分子特征的认识逐渐深入,每一个肝癌患者在其病变形成的初期似乎已建立了其基因组学特征,其后的发生发展几乎是一个既定的行程[3-4]。这些研究结果不得不让我们对肝癌的诊断和治疗进行重新的思考,肝癌的分子分型到底对肝癌的诊治带来什么影响,我们该如何理解和利用这一分子特征诊治肝癌患者。

1 肝癌的分子分型

癌症的分子分型研究是目前癌症研究的热点和难点。肝癌的分子分型已有较多的报道。从早期的单基因研究到近来应用基因芯片技术在全基因组范围内进行差异基因筛选得到差异基因群,大量的研究已给肝癌的分子分型画出了一个粗略的轮廓[4-6]。从肝癌的病因学角度研究肝癌的发生,如HBV、HCV相关性,酒精性,黄曲霉素,Wilson′s病和原发性血色素沉着症等遗传性疾病相关性等不同病因其发病的分子机制是完全不同的。HBV感染的致癌机制可分为直接和间接作用,直接作用是病毒DNA可能整合到肝细胞的基因组中影响了染色体的稳定性,干扰了抑癌基因的表达和激活了促癌基因。间接作用是病毒感染导致的肝细胞坏死、炎症和增生,从而导致基因突变的发生和癌变的形成。而HCV感染相关性的肝癌形成则不是因为病毒基因的整合导致的直接的作用,主要是炎症相关的间接作用导致的。其它的不同病因则可导致不同的分子遗传学改变。病因的差别可能在一定程度上决定了相应的癌变病灶的分子表达谱的特征。这也是分子分型需要考虑的参考因素之一。从分子遗传学的角度研究肝癌的分子特征已有如下的发现,如染色体异常、信号通路的异常、基因表达谱的异常和小RNA的异常等。在每一个类别中已研究发现的多个单一分子的异常或多个系列分子的表达异常,某些信号分子和基因表达谱的异常已被证实与肝癌的转移和复发有较强的相关性。利用基因组学和芯片技术对肝癌进行的多项研究证实应用基因表达谱的异常可将肝癌划分成不同的组别。如1项对91例肝癌患者的研究表明,通过含有21 329个独立基因的DNA微阵列分析可把该组患者分为两组;A组是低生存期(约30个月)和B组是较长的生存期(约83个月)。A组表现为细胞增生和抗凋亡基因的高表达,而B组则没有相关基因的表达。另一项全基因组的分析表明,利用16个基因表达的差异可把60个肝癌患者分为6个独立的亚组。每一个组均有其基于染色体稳定性的临床和分子遗传学特征。前3组表现为染色体不稳定,而后3组表现为染色体稳定。由于每一组均有其特有的信号分子的活化,因此这些活化的信号分子不但提供了与该组患者预后的相关性,同时还为肝癌的分子靶向治疗提供了潜在的靶点[4,6-7]。

2 基于分子分型之上的肝癌分型

肝癌的大体分型和组织病理学分型已沿用了较长的时间,在以往的临床实践中也取得了一定的成绩。在基于以上分型的基础之上的各种肝癌的分期对临床治疗方案的确定均起到了较多的参考作用。如美国癌症联合委员会(AJCC)提出的TMN分期、Okuda分级系统、意大利肿瘤计划(CLIP)分期系统、香港中文大学诊断标准(CUPI)、日本评分(JIS)以及近年来被广为推崇的巴塞罗那(BCLC)肝癌分期系统等。但随着临床实践的不断深入,外科技术的不断成熟,临床医生发现对于相同类型和相同分期的肝癌不管应用如何优化的临床治疗手段,其预后的差别仍然很大。而这些差别与以上的分型或分期以及临床处理的方法之间并没有明显的相关性。因此虽然诊疗的技术仍有不断的提升,但近10年来肝癌的5年生存率几乎没有明显的改善[2,6]。近年来癌症的分子靶向治疗技术的发展使人们对癌症的诊疗开始了全新的思考。在本院应用索拉非尼进行的分子靶向治疗中已有两例晚期肝癌患者达到了完全缓解,原来遍布全肝的病灶在治疗后均完全消失了。这一结果在以前的临床治疗中是不可想象的。当然同样应用索拉非尼治疗的其他晚期肝癌患者也同样有不少完全没有任何疗效的病例。分子靶向治疗的这一现象显示肝癌的治疗不可千篇一律,应把肝癌患者分为不同的亚群,再在不同亚群的临床病理分子特征的基础之上采取相应的有效的治疗手段这样才能显著地提高肝癌的疗效。因此若能在传统的肝癌临床病理分型和分期的基础之上再结合肝癌的分子表型把肝癌划分成不同的亚群来进行治疗,也许可提高肝癌不同治疗手段的针对性,从而进一步提高疗效[8-10]。

3 分子分型与肝癌的诊治

近来分子分型的提出对肝癌的诊治已产生了一定的影响。尤其是对肝癌患者预后的判断方面研究较多。对肝癌的分子分型的资料主要来源于肝癌患者的肿瘤或血液标本的研究。但大多为回顾性研究,对目前肝癌的诊治尚难产生实质性的影响。肝癌为多基因的复杂病变,运用单一基因来进行分型理论上恐难实施。因此,寻找基因群组来划分不同的表达差异情况,从而划分出分子亚型可能性更大。当然从疾病诊断的角度来说,若能从体液如尿液、唾液或血液中鉴别出其分子表型的差异则临床应用的可行性更大。分子分型的划分随之而来的就是肝癌的分子靶向治疗,分子分型可给靶向治疗提供更多的靶点。目前索拉菲尼的临床应用已给肝癌的治疗带来了曙光,新的更有效的分子靶向治疗药物仍有待于进一步的开发。基于分子分型基础之上的临床病理分子分型和分期系统可使肝癌患者细分为众多的亚群,在这一基础之上传统的手术、化疗、放疗、免疫治疗、生物治疗和新的分子靶向治疗等均可按照肝癌患者的个体化特征采用完全个体化的高效的精准治疗手段,以期达到较高的疗效[11-12]。

[1]Bruix J,Sherman M.Practice Guidelines Committee,American Association for the Study of Liver Diseases.Management of hepatocellular carcinoma[J].Hepatology,2005,42:1208.

[2]Llovet JM,Burroughs A,Bruix J.Hepatocellular carcinoma[J].Lancet,2003,362:1907.

[3]Parkin DM,Bray F,Ferlay J,Pisani P.Global cancer statistics,2002[J].CA Cancer J Clin,2005,55:74.

[4]El-Serag HB,Rudolph KL.Hepatocellular carcinoma:epidemiology and molecular carcinogenesis[J].Gastroenterology,2007,132:2557.

[5]Sherman M.Hepatocellular carcinoma:epidemiology,risk factors,and screening[J].Semin Liver Dis,2005,25:143.

[6]Kamangar F,Dores GM,Anderson WF.Patterns of cancer incidence,mortality,and prevalence across five continents:defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world[J].J Clin Oncol,2006,24:2137.

[7]Fattovich G,Stroffolini T,Zagni I,et al.Hepatocellular carcinoma in cirrhosis:incidence and risk factors[J].Gastroenterology,2004,127(Suppl 1):S35.

[8]Llovet JM,Ricci S,Mazzaferro V,et al.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma[J].N Engl J Med,2008,359:378.

[9]Cheng AL,Kang YK,Chen Z,et al.Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma:a phaseⅢ randomised,double-blind,placebocontrolled trial[J].Lancet Oncol,2009,10:25.

[10]Farazi PA,DePinho RA.Hepatocellular carcinoma pathogenesis:from genes to environment[J].Nat Rev Cancer,2006,6:674.

[11]Fransvea E,Paradiso A,Antonaci S,et al.HCC heterogeneity:molecular pathogenesis and clinical implications[J].Cell Oncol,2009,31:227.

[12]Llovet JM,Bruix J.Molecular targeted therapies in hepatocellular carcinoma[J].Hepatology,2008,48:1312.