星形胶质源性蛋白（S100B）在精神障碍中的研究进展

杨桂伏 杨 坤

星形胶质源性蛋白（S100B）在精神障碍中的研究进展

杨桂伏 杨 坤

星形胶质源性蛋白(S100B）是一种钙结合蛋白，大量的体内、体外研究表明S100B具有重要的生物学作用。其可能与某些精神障碍存在一定的关联。本文就S100B在精神障碍中的水平变化以及可能与疾病相关的机制做一综述。

1 S100B概述

1965年Moore等［1］首先在牛脑组织中发现神经胶质蛋白(S100），因其能溶解在100%的硫酸铵饱和溶液中而得名。S100B蛋白是一种酸性的能与钙和锌结合的可溶性蛋白，属于钙结合蛋白家族，分子量为21 KD。在细胞内，大多数以同源二聚体形式存在，目前认为二聚体是S100发挥生物学功能的重要形式。它广泛表达于神经外胚叶、中胚层、外胚层来源的组织，在哺乳动物中主要分布于中枢神经系统和周围神经系统的星形胶质细胞和少突神经胶质细胞［2］。因此有人称S100B为神经胶质源性蛋白。正常情况下发挥重要的生理功能，但含量过高则具有神经毒性。经研究证实S100B存在于中枢神经系统所有的胶质细胞和不同区域的神经元中。当中枢神经系统损害时，它可能通过两种途径进入血液循环：第一，脑损伤后，S100B进入细胞间质，再经受损的血脑屏障进入血液循环；第二，S100B从胞液中渗出进入脑脊液，再经受损的血脑屏障进入血液。

S100B的主要作用是抑制蛋白磷酸化、调节能量和调节钙稳态等，并具有下述功能。①S100B对认知行为的影响：细胞外S100B涉及调节学习和记忆，但作用机制尚不清楚。研究发现，S100B过度表达，使解决空间问题的能力损伤［3］。②S100B对递质系统的影响：主要是通过提高一氧化氮(NO）浓度来实现，能促进5-羟色胺(5-HT）神经元的生长和发育。③S100B对突触可塑性的影响：在成年脑内，S100B在神经可塑性中起重要作用。它与主要的突触结构蛋白结合，并抑制它们的磷酸化，影响神经生长和神经可塑性，尤其是调节蛋白激酶C对生长相关蛋白GAP-43 (growth associated protein-43）的磷酸化作用，促进轴突生长和突触再塑［4］。④S100B对神经系统的影响：胶质细胞分泌S100B，其浓度不同对神经的营养作用或毒性作用不同。纳摩尔浓度的S100B刺激神经元过度生长、增强神经元在发育期间和损伤后的存活、阻止新生鼠切开的坐骨神经的运动神经元变性，局部给予S100B刺激体内损伤的大鼠坐骨神经的再生，所有这些观察表明S100B对神经发育和再生是重要的。有学者认为，S100B可能具有直接神经毒性作用，或者同糖基化终末产物的受体相互作用而导致神经细胞凋亡［5］。总之，这些数据表明，S100B浓度过高将对邻近的易感神经元产生神经毒性作用。

2 S100B在精神障碍中研究进展

S100B实际上是由星形胶质细胞释放的神经营养因子，最近开始应用于对精神障碍的研究。更有意思的研究是神经胶质细胞，尽管以前将组织学神经胶质反应作为神经变性的一个指标，但是在精神分裂症和情感障碍中的研究结果大多不一致。

2.1 精神分裂症

已有对精神分裂症S100B的研究，主要从蛋白水平、免疫组化、基因水平及与精神分裂症临床特征的关系等方面进行。

有报道精神分裂症中S100B水平升高。Rothermund等［6］报道了26例精神分裂症患者治疗前后血清S100B蛋白水平的变化。治疗前26例患者血清S100B蛋白水平明显高于正常对照组，治疗6周后11例恢复正常，15例无明显降低。S100B持续升高的患者治疗前后其阳性与阴性综合征量表(PANSS）阴性症状得分均较高。该研究说明，S100B在疾病急性期明显升高，且持续升高的S100B蛋白与阴性症状有关。凌四海等［7，8］研究精神分裂症中S100B的结果与Wiesmann等［9］报道的结果比较一致，分裂症患者血中S100B浓度水平均高于正常人。Lara等［10］也报道过相似的结果，并提示S100B蛋白可能是一种状态标志而非素质性标志。Schroeter等［11］又报道，以阴性症状为主的分裂症患者血浆S100B浓度高于正常组，且该浓度与简明精神病量表(BPRS）中的思维紊乱因子分呈正相关。可见，精神症状越严重，S100B浓度越高。血清S100B水平演变可能有助于监测精神分裂症的病情变化。也有不一致的结果，可能是因为精神分裂症的异质性［12］。在精神分裂症疾病活跃期(病程少于10年），患者血清S100B水平增加明显。与经典的神经变性障碍相比，严重精神障碍中S100B水平增加表明功能性的神经胶质反应出现。精神分裂症中S100B潜在的调节机制可能通过可溶性的糖基化终产物受体(RAGE）发挥作用［13］。Machado-Vieira［14］也发现在未服药的躁狂患者中有类似的结果，表明S100B神经胶质过量对精神分裂症不是独特的。

在人类，编码S100B的基因定位在21q22.3，复习文献，仅检索到一篇关于精神分裂症S100B基因多态性的报道，研究者通过病例对照发现，S100B基因多态性的单倍型与精神分裂症的易感性相关［15］。

死后尸体研究和体外研究支持这样的假说：星形胶质细胞可能参与精神分裂症的病理生理机制［16］。精神分裂症患者的S100B浓度降低，并且该发现不与临床变量或者服用的抗精神病药物有关，可能是因为精神分裂症的异质性，降低的S100B可能与增加的PLA2激活有关，与精神分裂症的脑不良发育有关［12］。

2.2 心境障碍

在严重精神障碍中，S100B是脑功能紊乱的候选指标。神经胶质细胞可能参与精神障碍的病理生理过程，因而可能成为治疗干预的目标。Machado-Vieira等［14］研究指出，双相障碍躁狂发作期血清S100B水平升高。

数个研究表明在心境障碍中(不管是抑郁状态或是躁狂状态）S100B水平是升高的，抗抑郁剂治疗后S100B水平趋于正常化。Schroeter等［17］用免疫荧光法检测20例心境障碍患者及12名健康正常人血清S100B水平，结果发现重性抑郁和躁狂患者血清S100B水平升高，抑郁症状的严重程度与S100B正相关，抗抑郁剂治疗降低S100B水平和抑郁症状严重程度。抑郁和躁狂发作患者血清S100B水平升高可能表明星性细胞的改变，这可由抗抑郁剂逆转。他们也发现在未服药的躁狂患者中有相似的结果，表明S100B过量不是抑郁症所特有的［14］。Schroeter等［18］又对193例心境障碍和132名正常对照组的S100B水平进行了分析，结果发现重症抑郁症患者入院和出院时S100B水平升高，分析表明在躁狂或抑郁时S100B水平始终升高，这表明S100B可能代表了心境障碍尤其是抑郁症的生化指标。

Hetzel［19］检测18例抑郁症患者在抗抑郁剂治疗前和治疗4周后的S100B和事件相关电位(ERP）。结果与正常对照相比，入组时及治疗4周后患者的S100B水平是升高的，治疗4周后原本延长的P3潜伏期正常化，P2潜伏期显著地缩短。

S100B可能不直接与负性症状相关，躁狂患者S100B水平在有效治疗后是否降低尚在研究中，但是据前期研究推测S100B是状态指标，而不是素质指标。Dietrich［20］研究缓解期抑郁症患者ERPS(Go/Nogo）与S100B的相关性，发现S100B血清水平正常患者的N2和P3波幅降低，S100B血清水平升高患者的N2和P3波幅正常，这些发现提供了缓解期抑郁症患者S100B水平和注意过程的关系，进一步表明S100B可作为情感障碍的一个指标。

国内外的研究结果相似，抑郁症患者S100B水平升高，不同发作次数不同性别的患者其血清S100B水平不同，不同发病次数患者的S100B基因型也存在差异［21，22］。有学者发现S100B基因多态性与双相障碍有关联［23］。这些都表明S100B在情感障碍的病理生理机制中起重要作用。

2.3 应激障碍

Scaccianocea［24］指出，应激提高正常者和肾上腺切除的鼠中S100B水平，而不提高皮质醇注射鼠中的S100B水平。对于所报道的应激诱导的血清S100B水平提高的一个解释，可能存在于应激、S100B和5-HT之间的关系。微量渗透研究显示，应激能够改变活体内数个脑区细胞外5-HT水平，所有的星形胶质细胞和一些神经元亚群合成的S100B水平，能够通过5-HT1A激动剂所提高。如果S100B具有神经营养和神经保护作用，那么应激期S100B的释放归因于中枢神经系统中的生理作用。另一个解释是，应激诱导的血清S100B水平提高，代表从脑到外周组织S100B蛋白的重新分布。事实上，已有报道急性固定化的应激，通过激活脑肥大细胞增加血脑屏障的渗透性。

2.4 社交恐怖症

研究发现，社交恐怖症中血清S100B水平降低［25］，S100B表达受5-HT的调节，主要经5-HT1A受体起作用［26］。

3 结语

尽管研究显示S100B具有重要的生物学意义，但是，其具体的作用机制尚不明了。在不同精神障碍中S100B水平的变化也没有很强的特异性，与临床症状或某些生物学指标之间的关联程度也不是很强。由于精神疾病的病因复杂性和异质性，组织样本的难得性，对星形胶质源性蛋白的研究局限于血清ELISA和基因学分析，因此，就S100B在精神障碍中的作用尚需要结合功能影像学及分子生物学方法进行大量的研究来探索。

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2009-05-14）

(本文编辑：张文霞）

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