纳络酮在常见神经系统损害治疗中的应用进展

李 明,孟成金

(保山市人民医院,云南保山 678000)

纳洛酮[Naloxone,NLX],又名烯丙羟吗啡酮,是 1960年合成的阿片受体拮抗剂,为羟二吗啡酮的衍生物。国内于 1983年人工合成,经过多年实验研究及临床应用。其应用范围不断扩大,疗效得到充分肯定,自1981年baskin等[1]报道纳洛酮可以有效逆转脑卒中病人神经细胞损害后,有关阿片受体拮抗剂与中枢神经损伤的研究逐渐受到重视,实验研究证明,纳洛酮对神经细胞具有保护作用,并可促进神经功能恢复,预后改善。

1 药理作用及机制

纳洛酮是一种阿片受体非特异竞争性药物,为高脂溶性,能透过血脑屏障。与分布在脑干等部位的阿片受体结合后,能有效地阻断内源性阿片样物质(OLS)所介异的各种效应起着镇痛、抑制呼吸、降低血压、减慢心率,促进生长激素和促甲状腺素的释放,升高血糖,促进缺血性脑水肿形成和发展等作用。研究证明,纳洛酮平安能增加呼吸频率,改善通气障碍,降低二气化碳分压和缓解低氧性呼吸衰竭。还能明显改善脑血流量,增加脑灌注压,使缺氧后的脑血流重新恢复,保证脑干等重要部位的血流供应,减轻脑水肿、昏迷、偏瘫等症状[2]。

2 临床应用

2.1 急性脑梗死,目前研究已证实,脑梗死时,缺血区刺激下丘脑弓形核释放大量 β—内啡肽,β—内啡肽能降低梗死灶周围缺血区血流量,抑制该区神经元的电活动,继而加速神经元向不可逆性坏死方向发展。而NLX通过抑制 β—内啡肽释放,增加缺血区血流量,同时,抑制花生四烯酸代谢,调节前列腺环素和血栓素平衡,改善微循环。此外,NLX还能有效地阻断急性脑梗死后内源性阿片肽含量异常升高造成的继发性损害,维持血填充和脑灌注压,控制颅内压,减轻脑灌注后脑损伤及脑水肿,改善脑代谢[3]。NLX这种阻让脑梗死后释放的β—内啡肽对脑缺血组织起进一步损害作用,提示NLX作为新型脑保护剂用于缺血性中风的治疗前景较好[4]。周玲、任传成、余桂军[5]报道 168例急性脑中风患者,对照组 97例用常规脑保护剂药物,纳洛酮组 71例,在常规脑保护剂的基础上加盐酸纳洛酮注射液1.6～2.0mg/d静脉滴注,疗程 3～4周,纳洛酮组和对照治疗组治疗后神经功能缺损均有改善,但在腔隙性脑梗死患者中。加用 NLX较对照治疗更能有效地改善神经功能缺损的程度在非腔隙性脑梗死患者中加用NLX较对照治疗更能显著降低神经功能缺损。同时 NLX还可以直接作用于神经细胞。通过抑制蛋白水解,稳定溶酶体膜,抑制脂质过氧化,稳定细胞膜对Ca2+的通透性,增加cAMP含量,从而改善细胞的代谢水平并有抑制兴奋性氨基酸的作用[6]。目前认为,NLX是阻止迟发性神经元坏死,恢复受损伤神经元功能的特异药物,较早应用NLX治疗,脑梗死也是减轻病残程度,提高生活质量关键所在[7]。

2.2 急性脑出血,脑出血时,MLX不仅能抑制内源B-EP和DyNaA,而且还能直接作用于神经细胞,通过抑制蛋白水解,稳定细胞膜对 Ca2+的通透性,增加CAMP含量,改善细胞代谢水平[6],MLX还能逆转内啡肽对神经感觉运动传出通路的直接抑制作用,急性脑出血早期应用NLX可以维护血压的脑灌注压,控制颅内压,减轻脑水肿,改善脑代谢,缩短脑出血昏迷时间,而且对神经功能缺损恢复有明显的疗效。

2.3 急性颅脑外伤,在急性颅脑外伤等严重状态下,机体骤然释放大量内源性阿片肽抑制儿茶酚胺和前列腺素对心血管和微循环的调节,能导致脑灌注压下降,脑组织缺血缺氧,呼吸抑制以及意识障碍加重等。脑血流的改变与急性重症脑损伤后出现的血粘度升高红细胞聚集,血流速度改变以及血管痉挛等有关。这些病理生理改变进一步加重继发性神经损害,临床研究证明,急性脑损伤病人伤后B-EP含量明显增高,其增高的程序与伤情轻重和意识障碍程度呈正相关[8]。动态监测 B—EP水平变化可以反映机体的病理生理改变和预测病人预后[9],纳洛酮竞争性阻断内源性阿片肽与中枢和外调神经的阿片受体结合;其可能的神经保护作用机制有:①抑制软膜血管收缩,增加脑血流和脑灌注压。②抑制缺血时细胞膜质分解代谢,抑制氧自由基的产生和抗脂质过氧化作用,增加细胞膜的稳定性。③改善缺血时神经细胞内CA2+,MGa2+紊乱,恢复线粒体氧化磷酸化和能量供给。④抑制脑损伤时小胶质细胞的活化,减少炎症介质产生和级反应。⑤降低EP,提高降钙基因素相关肽水平保护神经元。[9]减轻心血管神经中枢功能抑制,抑制外周血管平滑肌收缩,从而调节血压,改善创伤后休克状况等作用机制,逆转B-EP对中枢神经系统的抑制和损害[10],另外,纳络酮治疗脑外伤的量效关系非常复杂,具体机制目前还不十分清楚,估计与颅脑外伤后各种阿片物质各自升高的时间、速度、幅度、持续时间以及不同剂量纳洛酮与几种受体亲和力不同有关。

2.4 肺性脑病 慢性阻塞性肺病(COPD)多因急性感染而诱发呼吸衰竭和肺性脑病,急性发作时因缺氧加重、二氧化碳潴留而发生血管透性增加,肺水肿,脑间质水肿和脑细胞水肿,同时缺氧引起血液黏稠度增加。肺小动脉收缩而增加肺循环阻力及右心负荷,患者在应激状态下,血液中 β—内啡肽含量明显升高。对于神经系统和循环系统均有抑制作用,使缺氧进一步加重,脑皮质血流进一步减少,脑组织细胞功能障碍加重,姜仁太等[1]报道用NLX治疗肺心病等24例,与常规 24例对照,治疗组再用 NLX

0.8 mg,加5%GS 20m l静注,每2 h 1次,神志转清后,用NLX 0.4 mg,每3 h 1次,共3次,结果:治疗组与对照组相比清醒所需时间短(P＜0.001),即刻疗效比对照组显著(CP＜0.05)。病死率下降。中枢神经在严重创伤等情况下,能产生大量内源阿片样物质,这些物质对中枢神经,心血管系统有明显抑制作用,其中β—内啡肽抑制作用尤为显著,而NLX通过竞争性对抗大量内源性阿片肽产生所致的病理效应,降低抑制性神经元的兴奋性,恢复大脑皮层觉醒状态,从而达到治疗目的。

2.5 一氧化碳中毒后迟发性脑病急性 CO中毒主要因吸入高浓度CO形成COHB抑制HB携氧能力,导致脑、心肾等脏器组织细胞缺氧。CO中毒后β—内啡呔的释放增加,中枢神经系统受到抑制,脑缺氧加重。白向东等[12]报道用 NLX治疗急性CO中毒 21例,与常规治疗但 20例对照,治疗组中用(1.2～1.6)mgNLX,溶于5%CS 20m l中静推,每小时 1次,直到病人清醒,结果:治疗组与对照组平均促醒时间对中度中毒分别为(1.2±0.4)h和(2.6± 0.6)Hcp＜0.01,重度中毒分别为(8.7±1.2)h和(13±4)h(CP＜0.05)。使用NLX对特异性吗啡受体有拮抗作用,加速了外周血浆中 β-内啡肽分解,从而阻断 β-内啡肽加重促进缺血性脑水肿形成和发展的作用,改善脑血流灌注,同时NLX还能抑制脂质过氧化反应,从而减轻了脑缺血再灌注损伤,并有可能抑制CO中毒后的大脑白质脱髓鞘和小脑蒲氏细胞变性,从而减少 CO中毒后迟发性脑病的发生率,逆转急性重度 CO中毒的昏迷,缩短了昏迷时间。

2.6 其他 有报道NLX治疗流行性乙型脑炎[13]。昏迷中的诊断[14]新生儿呼吸抑制[15],眩晕[16]等均有良好疗效。

综上所述,纳洛酮作为一种新型的脑保护剂,可以显著改善脑梗死等患者神经功能缺损程度,减轻残疾,对重症神经功能缺损严重的患者,其神经保护作用较常规脑保护剂更为显著。纳络酮的临床用剂量为(0.4～0.8)mg,因其半衰期短,一般采用连续滴注法,成人以0.4 mg静滴为宜,目前文献中尚无纳洛酮本身中毒病例报道,但在个别患者出现了恶心、呕吐、和心功能不全者要慎用[17],当然NLX在其他疾病的治疗也取得了不同程度的效果,还需要在使用中不断总结经验,以使它发挥更大作用。

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