黄疸与药物性肝病回顾性诊断与思考

喻国萍

随着生活水平的提高，人们对健康的重视，各种新型药物也进入千家万户。随着各种新药的广泛应用及多种药物的联合应用，药物性黄疸肝病的发生率也逐年增高，其危害之大足以导致肝衰竭而死亡，现将我院2004年1月至2009年10月于我院感染科确诊并治疗的药物性黄疸肝炎病人170例报告如下。

1 材料与方法

1.1 对象 选择2004年1月～2009年10月于我院感染科确诊并治疗的药物性黄疸肝炎病人170例，男性124例，女性46例，年龄15至80岁，平均年龄(35±12)岁。乏力，食欲不振150例，占88%;恶心，呕吐144例，占72%；发热60例，占35%；皮肤瘙痒40例，占23%，其中120例出现尿黄，占70%；2例出现口腔溃疡；皮肤巩膜黄染98例，占58%，白细胞升高82例，占48%；嗜酸性粒细胞升高40例，占23%；转氨酶升高170例，占100%；胆红素升高150例，占88%；PT延长超过3秒24例，占14%。

1.2 药物种类 170例中抗结核药物92例，占54%，包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺；中药有32例，包括壮骨关节丸，风湿药酒，治疗风湿，胆结石，肾结石，外伤等的中草药偏方；抗生素16例，占9.5%，包括西力欣，氨苄青霉，灭滴灵，两性霉素B等；抗甲亢药8例，包括甲亢平，他巴唑；降血糖药物8例，占4.8%，包括优降糖，降糖唑，二甲双呱；抗高血压药物4例，均为复方降压药；抗癫痫药物4例，包括苯妥英钠，丙戊酸钠；抗心率失常药4例，为胺碘酮；抗痛风药4例，均为嘌呤醇。

1.3 治疗

1.3.1 用停用已知或可疑的致病药物。

1.3.2 用护肝药谷胱甘肽，肝泰乐，维生素C，门冬氨酸甲镁等。阻塞性黄疸酌情使用激素，肝衰竭者按重症肝炎处理。

1.3.3 支持疗法，低脂清谈饮食，静脉补充葡萄糖，肝安，必要时输注血浆或白蛋白。

1.4 结果

170例病人中164例(96%)一月至1个半月内治愈，6例(4%)死于急性肝衰竭。分别为抗结核药，二甲双呱，苯妥英钠所致。

2 讨论

黄疸指皮肤、巩膜与粘膜因胆红素沉着所致的黄染。从发病机制方面，可将黄疸区分为四种类型[1]：一是溶血性黄疸。二是肝细胞性黄疸。三是胆红素代谢功能缺陷所致的黄疸。四是阻塞性黄疸。黄疸是许多疾病的一种临床表现，传染科多见于病毒性肝炎。通过我十多年的从医经验来看，由于在我国乙肝表面抗原携带率高，药物性肝病患者出现黄疸时，农村医生对易产生黄疸的疾病认识不高，故许多误诊为肝炎。

药物性肝病(drug-induced liver disease, DILD)是指由于药物或其代谢产物引起的肝细胞损害,可以发生在原来没有肝脏疾病的人群或以往就有肝脏疾病的病人，在使用某种药物后发生不同程度的肝细胞损害[2]。

药物性肝病的发病机理基本上可分为内源性肝毒性和特异质性反应两类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，临床已很少应用可被预测的直接性肝损害药物，故临床的药物性肝病大多数是由非预测肝毒性药物所引起的。在这一类型的药物性肝病中，由于个体的药物代谢途径和速度的差异，特别是P450药酶活力变异、解毒机制差异等，使某些个体易发生肝损害。遗传基因、年龄、性别、营养状况与其它药物的相互作用及环境因素，均是药物性肝损害的个体易感因素。这些因素均可影响肝脏对药物的转化和解毒。

2.1 肝脏发病机制目前认为有以下几种

2.1.1 在肝脏内经过细胞色素P450药酶作用，代谢转化为一些毒性产物，如亲电子基、自由基和氧基，与大分子物质共价结合或造成脂质过氧化，干扰细胞代谢破坏膜的完整性和膜的酶系，使细胞内外环境的稳态破坏，功能和结构紊乱，最终导致肝细胞坏死。

2.1.2 某些药物的毒性代谢物与肝细胞大分子的蛋白质、核酸式脂质结合，引起肝细胞坏死。

2.1.3 某些药物的代谢物选择性干扰肝细胞合成胆酸、胆盐或将其分泌至毛细胆管的任一环节，使胆汁的合成或排泌受阻，可致胆汁瘀积。

2.1.4 药物的代谢与肝细胞特异性蛋白质结合成新的抗原，经吞噬细胞加工后，被免疫活性细胞识别，导致变态反应。在细胞毒性T细胞或抗体依赖的K细胞的攻击下造成肝细胞组织损害。

2.2 临床病理分型 药物性肝病的临床表现和程度变化很大，一般可按病理变化和临床特点分为急性和慢性两大类。

2.2.1 药物性肝病

2.2.1.1 肝细胞毒性损害 一是肝炎型。很多药物可引起肝实质细胞的损害和坏死。这类型肝损害的病理改变轻重差异很大，临床上轻者可类似急性或亚急性肝炎，可并发肝昏迷而死亡。二是脂肪肝型。

2.2.1.2 急性肝内瘀胆型

2.2.1.3 混合型 肝脏损害兼有肝细胞变性坏死和不同程度的胆汁瘀积。

2.2.2 慢性药物性肝病

2.2.2.1 慢性肝炎 此型多有长期服药史。

2.2.2.2 慢性肝内胆汁瘀积

2.2.2.3 脂肪肝

2.2.2.4 肝磷脂蓄积症 药物抑制了磷脂酶的作用，导致磷脂分解受阻，而沉积于肝细胞内。

2.2.2.5 肝血管病变

2.2.2.6 肝肿瘤 可分为良性肿瘤和恶性肿瘤。

2.3 药物性肝病的诊断 药物性肝病首先应排除原发性疾病本身引起的肝功能损害，如结核病、结缔组织病，血液病或恶性肿瘤，可根据服药史、临床表现、外周血象及停药后的反应，作出临床诊断。

2.4 药物性肝病的诊断标准可归纳如下

2.4.1 用药大多于1～4周内出现肝损害的表现，胃肠症状及肝功能异常，但也可于用药数月后才出现肝病的表现，少数的潜伏期可更长。

2.4.2 初发症状可能有发热、皮疹、瘙痒、关节痛，以及浅表淋巴结肿大等变态反应表现。

2.4.3 外周血嗜酸性粒细胞大于6%。

2.4.4 有肝内胆汁淤积或肝实质损害的临床和病理征象。

2.4.5 以可疑药物进行皮肤贴斑实验，可呈阳性结果。

2.4.6 肝炎病毒标志物均阴性。

2.4.7 偶然再次给药又发生肝损害 药物性肝病与病毒性肝炎、CMV、EBV感染中毒性肝炎，和酒精性肝炎、梗阻性黄疸、自身免疫性肝病、肝豆状核变性等相鉴别，通过化验、摄片、CT、手术等确诊。

2.5 病因 能引起肝损害的药物，占非病毒性肝病中的20%～50%，暴发性肝衰竭中的15%～30%，已知可导致肝损伤的药物包括中草药达近千种[3]。常用药物：1)抗生素：酯性红霉素，四环素[4]。2)抗真菌药：二性霉素B。3)抗结核药：雷米封、利福平。4)抗精神病药：氯丙秦。5)抗癫痫药：苯妥英纳、丙戊酸钠。6)解热镇痛药：扑热息痛。7)抗肿瘤药：氨甲碟吟。8)口服降糖药：氯磺丙脲。9)降血脂药：辛伐他汀。10)抗溃疡药：西米替丁，雷尼替丁。11)抗甲状腺药：丙基硫氧嘧啶，他巴唑。12)中草药：川乌、草乌、雷公滕、天花粉。13)心血管药、高血压药等。

2.6 预防 病人在药物治疗期间，应严密监视各种毒副反应。对曾有药物过敏史或过敏体质的患者，用药时应警惕肝损害的可能。对肝、肾病患者、新生儿和营养障碍者，用药时应慎重考虑药物的选择、剂量、疗程。根据不同病人的要求，视具体情况向病人及家属交待，可能出现肝脏损害，取得患者同意，可避免不必要的医疗纠纷发生。

[1]贾民谊.主编.诊断学[M].3版.北京:人民卫生出版社,1995:23.

[2]黄宁,吴万春.药物性肝病发病机制研究现状[J].实用肝脏病杂志,2006,2:28.

[3]王吉耀.主编.内科学[M].北京:人民卫生出版社,2006:482.

[4]张远、傅定一.主编.药理学[M].北京:北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社,1995:216.