血液中感染性炎症标志物研究进展*

夏 志,刘小林,徐阿娟,王 婕

(西北农林科技大学动物科技学院,陕西省农业分子生物学重点实验室,陕西杨陵 712100)

炎症是机体对外界刺激的一种防御性反应,一般会表现出红、肿、热、痛、机能障碍等局部症状。一般说来,可将其分为由细菌或病毒等感染引起的感染性炎症,以及由自身免疫系统缺陷等非感染性因素所引起的非感染性炎症。

在细菌感染生物机体时,机体往往会出现发热,白细胞数增多(主要是中性粒细胞增多),并且血沉加快,以及多种急性期蛋白增加等症状[1]。当前,在对感染性病症进行诊断治疗的过程中,大多仍依赖传统的方法,如白细胞计数、分类、血沉[2]等。但这些指标都有其局限及不可靠性,因为造成白细胞增多,血沉加快的因素是多种多样的,如妊娠、激烈运动、中毒和急性出血等非感染状态下,亦可引起白细胞数升高。另外,血沉也受与炎症无关因素的影响(如红细胞性质、血清蛋白、脂质水平、年龄、性别、贫血等)。并且,血沉对急性炎症的反应较慢(一般2 d～3 d才开始升高),尽管经过治疗,但几周后血沉仍不能降至正常水平[3]。因此,找到快捷可靠的炎症诊断的敏感性指标,对患病个体进行及时的判断和治疗,十分重要。

近年来,随着对感染性炎症的深入研究,人们发现了许多受感染性炎症影响的敏感性因子,其中的一大类就是酶类。研究表明,生物机体处于炎症反应后,体内的一些特异性酶,如乳酸脱氢酶、α1-抗胰蛋白酶、天门冬氨酸氨基转移酶、过氧化氢酶、碱性磷酸酶[4]、磷酸激酶、黄嘌呤氧化酶、血纤维蛋白溶酶、乳过氧化物酶和脂酶等就会显著的变化。因此,许多研究中,将其作为感染性炎症的检测指标[5]。但是,影响酶的因素同样很多,像温度、时间、pH、介质中离子的浓度、底物等均可引起酶量及酶活性变化。因此,酶活性作为诊断指标也有其不可靠性。

另一大类炎症指标物被称为急性期蛋白(acute phase protein,APP)。它主要由肝细胞合成,但也可部分由网状内皮系统、中性粒细胞及血管内皮细胞合成。当机体在感染、创伤或其他病症状态下产生应激反应,就会导致血液中这些物质含量的变化。浓度增加,则称为正性 APP,反之,为负性 APP。APP不受发热、血沉加快和白细胞增加等因素的影响。并且,APP的测定不受抗生素、免疫抑制剂和激素的影响[6],因此,可作为炎性症状的可靠指标,并对于判断组织炎症和坏死应更有意义。

1 正性急性期蛋白

1.1 C反应蛋白

C反应蛋白(C-reactive p rotein,CRP)由肝脏合成,是一种典型的急性时相蛋白,正常血清中其含量极微,在炎症急性期、恶性肿瘤、局部缺血、组织损伤等患者的血浆中,CRP含量可以千倍增加。在炎症初期4 h～6 h内即升高,36 h～50 h达到高峰。感染一旦得到控制,其含量即会迅速恢复至正常水平。Zhu J等[7]研究发现,细菌性感染才会致使CRP水平升高,当超过140 mg/L时可基本确定细菌性感染的存在。且其水平与感染程度呈正相关;而当病毒感染时,CRP水平一般不升高(但有极少数病毒如腺病毒、疱疹病毒除外)。对于急性感染性疾病的诊断,检测血清CRP较白细胞总数更敏感、更准确[8],更可靠[9]。并且CRP不像IL-6等细胞因子那样,浓度会因昼夜而波动[10]。

1.2 血清淀粉样物质A

血清淀粉样物质A(serum amy loid A,SAA)属于载脂蛋白家族中的异质类蛋白质,由被激活的巨噬细胞和纤维母细胞在肝脏中合成。半衰期极短,为50 min左右。戴利成等[11]对患感染性疾病的儿童进行研究,结果显示,细菌感染组急性期SAA水平明显高于正常对照组及病毒感染组;病毒感染组急性期血清SAA水平也明显高于正常对照组。M iwata H等[12]研究表明,在儿童病毒感染急性期时SAA增高,恢复期时SAA水平降至正常。而在慢性病毒感染时,SAA并不增高。且SAA与CRP在很大的范围内呈正相关,只是SAA增加的幅度明显的比CRP增加的幅度高。SAA可能是比CRP更为有用的流感病毒感染的标志物[13]。

1.3 降钙素原

降钙素原(p rocalcitonin,PCT)是降钙素的前体,属糖蛋白,半衰期25 h～30 h,在体内外稳定性好。生理情况下由甲状腺的C细胞产生,但量极少(小于0.1μg/L)。当其量大于 0.5μg/L时视为异常。Balcl C等[14]对PCT进行研究,发现PCT是细菌或真菌感染早期的一个诊断指标,感染时才升高,在非感染时其水平一般并不升高,且升高值的大小与感染的严重程度密切相关。卢岩[15]分别对细菌性感染和病毒性感染进行分析发现,细菌感染时,血清PCT水平明显升高,而在病毒感染时,血清PCT水平却无明显升高。另外,国外研究报道[16],PCT的升高早于CRP的上升。在局部感染时,PCT一般并不升高,CRP却升高[17]。说明在非全身表现感染时,CRP可能是一个重要的观察指标。在全身表现感染时,PCT可能是一个较好的指标。

1.4 结合珠蛋白

结合珠蛋白(hap toglobin,HP)又称触蛋白,是人血清中能与游离的血红蛋白结合的一种急性时相反应蛋白。有研究表明[18],奶牛最为敏感的急性期蛋白是结合珠蛋白和血清淀粉样蛋白,在急性炎症时它们大量增加,或可高达100多倍。焦连国等[19]通过乳头管给奶牛接种金黄色葡萄球菌后,检测出在2 d和8 d后,奶牛的奶样中两者的含量均明显升高。

1.5 a1酸性糖蛋白

a1酸性糖蛋白(al acid glycoprotein,AAG)主要由肝巨噬细胞和粒细胞产生,在正常人体内含量较低,被认为是反映炎症活动或急性状态的敏感指标。张建江等[20]对患者血液中的AAG进行研究,发现儿童感染性疾病中,细菌感染组患者AAG明显增高,与正常对照及病毒感染组差异显著,而病毒感染组与正常对照组的AAG差异不显著,且细菌感染组CRP与AAG呈正相关。另有研究表明,AAG在慢性乳腺感染情况下会明显的增加。

1.6 铜兰蛋白

铜兰蛋白(cerulop lasmin,CP)在肝脏中合成。新生儿血中铜兰蛋白的浓度很低,以后逐渐增加,至12岁时达到成人水平。它具有亚铁氧化酶活性,可清除体内的超氧自由基并抑制脂质氧化。在感染性急性炎症时,其浓度在12 h～24 h内即上升,至72 h～96 h时达到最高。CP作为急性时相蛋白在感染、心肌梗死等炎性疾病中明显的增高[21]。

1.7 纤维蛋白原

纤维蛋白原(fibrinogen,Fg)由肝脏实质细胞合成,半衰期为3 d～4 d。是所有凝血因子中含量最高的一种凝血蛋白,其形成后进入血循环。刘景利等[22]研究表明,在急性炎症、心血管疾病、恶性肿瘤中,血浆纤维蛋白原含量均有不同程度的增高。

2 负性急性时相蛋白

2.1 前白蛋白

前白蛋白(p realbumin,PA)由肝细胞合成,是一种非特异宿主防御物质。半衰期很短,仅约12 h。在急性感染时PA在血清中的浓度迅速降低,以细菌性感染更为明显。赵蓬波等[23]对30例细菌感染患者和26例病毒感染者的PA进行检测,得出急性细菌感染时,PA的含量会降低,且与感染程度有一定的关系。而在病毒感染组和正常对照组中,PA的含量无明显降低。

2.2 血清瘦素

瘦素(leptin)是由脂肪细胞分泌的一种肽类激素,营养不良患者的血清瘦素水平一般较低。血清瘦素的缺乏会增加机体对感染和炎症刺激的易感性。程玉先等[24]用免疫放射法测定细菌感染患儿leptin,结果显示重症感染组患儿血清瘦素水平明显低于普通感染组,且急性期血清瘦素水平与TNF-α成负相关。

2.3 白蛋白

白蛋白(albumin,A lb)又称清蛋白,由肝实质细胞合成,在血浆中的半寿期约为15 d～19 d,是血浆中含量最多的蛋白质。赵香汝等[25]用传染性支气管炎病毒M 41株对鸡进行攻毒,然后检测其血清生化指标的变化情况。结果表明,攻毒组鸡血清中白蛋的含量显著降低。

2.4 血浆纤维结合蛋白

血浆纤维结合蛋白(p lasm a fibronectin,P-FN)是一种非特异性调节素,在组织修复、免疫调节、肌体抗感染等活动中起重要作用。张彦林等[26]用火箭免疫电泳法对54例感染新生儿进行P-FN含量测定,发现患感染性疾病的新生儿感染期P-FN含量明显低于健康组,当进入恢复期后,其含量逐渐升高。

3 结语

综上所述,炎症标志物(特别是急性时相蛋白)的检测,对许多感染性疾病的观察、诊断、治疗等均具有良好的指导作用。目前,对炎症个体的相关性研究中,往往只注重检测少量、单一的指标,很少进行系统全面的检测,也很少分析多种炎症敏感因子之间的变化及其相互关系。可以预见,如果同时监测、动态观察多种主要标志物,联合检测,并结合临床,应会更有助于观察疾病的演变和发病机理,且更易了解抗生素等抗炎性药物对病症的药效。

[1]战玉喜,李建新,潘 莜.血清C反应蛋白测定在诊断小儿疾病中的应用[J].检验医学,2006,21(3):1161

[2]汤小芳,汪 强,王 寅.482例急性感染者 APRP与白细胞数在检测诊断中的价值[J].全科医学临床与教育,2007,5(5):397-398.

[3]王英侠,宁依群,吴芳丽.血清C反应蛋白在鉴别细菌感染和病毒感染性疾病诊断中的应用[J].现代检验医学杂志,2007,22(6):127.

[4]Babaei H,M ansouri-Najand L,Molaei M M,et al.A ssesscment of lactate dehydrogenase,alkaline phosphatase and aspartate aminotransferase activities in cow＇sm ilk asan indicator of subclinicalmastitis[J].Vet Res Comm un,2007,31(4):419-425.

[5]高树新,王国富,邵志文,等.奶牛乳房炎乳的危害及检测方法探讨[J].中国乳品工业,2008,36(2):58-64

[6]沈宝洁.C-反应蛋白在新生儿感染性疾病诊疗中的价值[J].实用医技杂志,2008,15(19):2497-2498.

[7]Zhu J,Quyyum i A A,Norman J E,et al.Cy tomegalovirus in the pathogenesis of atherosc lerosis:the role of inflammation as reflected by elevated C-reactive protein levels[J].J Am Coll Cardiol,1999,34(6):1738-1743.

[8]王玉兰,段连宁,王照峰,等.C反应蛋白检测在感染性疾病中的意义[J].人民军医,2007,50(7):419-420.

[9]王佩芬.下呼吸道感染性疾病中C反应蛋白测定的临床价值[J].临床和实验医学杂志,2006,4(4):363-364.

[10]Ewart H K M,Rider P M,Rifai N,et al.Absence of diu rnal variation of C-reactive protein levels in healthy human subjects[J].Clin Chem,2001,47:426-430.

[11]戴利成,沈水荣,吴阶明,等.联合检测SAA和CRP对小儿感染性疾病的早期鉴别诊断价值[J].上海医学检验杂志,2003,18(4):227-228.

[12]M iwata H,Yamada T,Okada M,etal.Serum amyloid A p rotein in acute viral infections[J].A rch Dis Child,1993,68(2):210-214.

[13]王怀莲,李 敏.小儿流感病毒感染后C反应蛋白和Serum amyloid A变化的比较[J].中国医药导报,2008,5(2):43

[14]BalciC,Sunguu rtekin H,Gu rses E,etal.Usefulnessofp rocalcitonin for diagnosisof sepsis in the in tensive care unit[J].C rit Care,2003,7:85-90.

[15]卢 岩.感染性疾病中血清降钙素原和C反应蛋白检测的临床意义[J].沈阳医学院学报,2006,8(2):114-115.

[16]M onneret G,Labaune JM,Isaac C,et al.Procalcitonin and C-raective protein levels in neonatal infections[J].Acta Paediatr,1997,86:209-212.

[17]单海燕,张伟利,储淞雯.测定全身严重感染的一个新指标-降钙素原[J].上海医学,2001,24(11):699-701.

[18]Donaszi IA,Scharekp P,Falus A,et al.H epatic acute-phase reaction in histamine-deficient gene targetedm ice[J].Inflamm opharm acology,2004,12(1):47-55.

[19]焦连国,王九峰,马金磊,等.奶牛金黄色葡萄球菌性乳房炎检测的敏感指标探讨[J].中国兽医杂志,2006,42(5):31.

[20]张建江,易著文,罗雪梅,等.血清C-反应蛋白、α1-酸性糖蛋白和前白蛋白的检测在儿童感染性疾病中的应用[J].中国综合临床,2006,22(5):470-475.

[21]张名均.妇科疾病血清铜兰蛋白检测及临床意义[J].实验与检验医学,2008,26(1):78

[22]刘景利,王彩云.血浆纤维蛋白原水平升高在临床的应用价值[J].检验医学教育,2008,15(1):44-46.

[23]赵蓬波,张立江.血清前白蛋白和C反应蛋白检测在感染性疾病中的应用[J].临床辅助检查,2005(7):45

[24]程玉先,常久利,李雨生,等.细菌感染性疾病患儿血清瘦素、肿瘤坏死因子的改变及意义[J].山东医药,2004,44(19):6-7.

[25]赵香汝,苏 杰,李喜旺,等.人工感染鸡传染性支气管炎病毒对鸡血清生化指标的影响[J].安徽农业科学,2007,35(11)3267-3268.

[26]张彦林,袁显文,延海秀.新生儿感染时血浆纤维结合蛋白变化的临床意义[J].中原医刊,2004,31(4):3-4.