三维适形放疗联合顺铂和足叶乙甙同期及巩固化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌临床观察

欧 涛,王文尖,毛海宏,黄庆茂,龚海英

(海南省第三人民医院肿瘤放疗科,海南 三亚 572000)

近 20年来肺癌发病率逐年升高,并且已经成为癌症的第一死因[1]。其中非小细胞肺癌占全部肺癌的 75%-85%,约 35%-40%的非小细胞肺癌初诊病例为局部晚期非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)[2]。据我科及影像科于 2006年 8月至 11月连续 3个月统计,临床诊断肺癌达 66例,位居海南南部恶性肿瘤第二位,且大多为中晚期。放化综合治疗是这部分患者的主要治疗手段,2006年12月至 2008年 6月,我科应用三维适形放射治疗联合顺铂和依托泊苷同期化疗,及加用巩固化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌各 29例,现报道如下:

1 资料与方法

1.1 病例选择 (1)入组标准:组织学证实为非小细胞肺癌(鳞癌、腺癌、大细胞癌和腺鳞癌);存在 WHO方法可测量的病灶;经 CT和 MRI证实的IIIA-N2或 IIIB期不能手术的病人;18-70岁;美国东部肿瘤协作组(ECOG)一般状况评分 0-1分;既往无化疗史、胸部放疗史、免疫治疗或生物学治疗史;血清血红蛋白浓度(HGB)≥100 g/L,血小板≥100×109/L,中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L;血清肌酸酐≤1×UNL(基线水平)或内生肌酐清除率≥60 ml/min;血清胆红素≤1×UNL、谷草转氨酶(AST/SGOT)、谷丙转氨酶(ALT/SGPT)≤2.5×UNL、碱性磷酸酶≤5×UNL(除了不伴有任何肝脏疾病的骨转移);患者或家属须签署知情同意书。(2)排除标准:类癌、小细胞肺癌;患者有远处转移;既往或现在患有其他恶性肿瘤,非黑色素皮肤癌或宫颈原位癌除外;任何化疗禁忌的疾病或情况(例如活动性感染,之前 6个月内的心肌梗塞,有症状的心脏病,包括不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭或控制不佳的心律失常,免疫抑制治疗)。(3)临床资料:按以上标准选择局部晚期非小细胞肺癌 58例,其中男性 35例,女性 23例;年龄 28-70岁,中位年龄 56岁。用信封法随机分成实验组和对照组,两组临床资料相似。

1.2 治疗方法

1.2.1 三维适形放疗(Three-Dimensional Conformal Radiotherapy,3-DCRT) 采用真空垫负压成型技术、体模固定技术,在立体定位体架中行体位固定,在患者体表与体模、体模与体架标记相对位置,建立体位坐标系统。在 64排螺旋 CT下扫描,扫描层厚、层距 5 mm,扫描范围为 C6水平至 L2水平,传输至大恒医疗(DH-Medical)Star2000三维 TPS工作站;重建三维图像,并将组织不均匀性校正。3-DCRT计划具体操作步骤如下:(1)勾画患者体表轮廓、双肺、脊髓、食道、心脏等危及器官(Organ at risk,OAR);勾画大体肿瘤体积(Gross tumor volume,GTV),其中 GTV-T指肺原病灶,GTV-N指区域转移淋巴结(淋巴结阳性标准:CT轴位最短径≥1 cm,或者同一结区有多个 ＜1 cm淋巴结);勾画临床靶体积(Clinical target volume,CTV),其中 CTV-T为 GTV-T外放 0.6-0.8 cm,CTV-N为阳性淋巴结所在的结区及其临近的高危区域;内靶体积(Internal target volume,ITV)指双时相 CT-SIM或模拟定位下确定的靶区运动区域;计划靶体积(Planning target volume,PTV),包括了 ITV和摆位误差,为ITV外 0.3-0.5 cm的区域。(2)适形放疗计划设计:通过射野方向观视(Beam eye view,BEV),以PTV几何中心为照射中心,保护危及器官,设置共面或非共面野 3-5个。(3)剂量及其分割模式:常规剂量分割 1.8-2.0 Gy/次,1次/d,5 d/周,照射至45-50 Gy,随后缩野至临床肿瘤灶加量(68±2)Gy(在双肺受照射 20 Gy的肺体积(V20)＜30%,脊髓＜50 Gy的前提下尽可能提高照射剂量,心脏 V40不超过 40%)。(4)治疗计划的优化和评估:常用剂量体积直方图(Dose volume histogram,DVH)进行优化,90%等剂量线包含 PTV,PTV内部剂量差异为(±)5%;危及器官照射剂量在可接受的范围内;用CT层最大剂量、最小剂量点评估。(5)模块制作及验证:治疗计划完成后,据数字化重建图像(Digital Reconstruction Radiography,DRR)图打印出报告;制作模块;放置手动多叶光栅(MLC);医生、技术组成员共同核准治疗等中心,据 CT扫描时病灶中心水平标记及病灶距体中线的距离、模块图进行等中心及射野验证。(6)验证无误后用北医所直线加速器6MV-X线实施治疗。

1.2.2 同期化疗(Concurrent chemotherapy,CCT) 全部病例均采用 EP方案化疗(Etopside 60 mg/m2静脉滴注 1-5 d;DDP 30 mg/m2静脉滴注 1-5 d,21 d为一个周期,放疗期间同步两个周期)。用化疗药物前后给予 5-HT3拮抗剂及化疗前激素用药;每周期化疗结束 48 h后给予重组人粒细胞集落刺激因子 3 d。

1.2.3 巩固化疗(Consolidation chemotherapy)于同期放化疗计划完成后 1个月开始巩固化疗,巩固化疗方案与同期化疗方案相同,共 2个周期。

1.3 疗效观察 治疗前评估包括肺癌病史及伴随疾病 ,体检(身高、体重 、ECOG评分、症状、神经系统检查),血细胞分析,生化全套,胸片、胸腹部 CT及腹盆腔 B超检查,脑 MRI,EKG等;治疗期间的评估包括体检,血细胞分析每周检查 1次,肝肾功能每3周检查1次,胸片和或胸部 CT扫描、腹部和盆腔 B超于 CCRT(Concurrent chemoradiotherapy)完成后 30 d及最后 1周期巩固化疗后 30 d检查,必要时行颅脑 MRI检查;收集化疗副反应的观察阶段是从第 1次给药到最后 1次给药后 30 d。放疗开始之日至 90 d为急性放射反应,此后为后期放射损伤。近期疗效按 RECIST标准[3]进行评估;生存时间从开始治疗之日计算到患者死亡;不良反应按 WHO抗癌药物急性与亚急性毒性反应分度标准[3]进行分度;放射性食管炎和放射性肺损伤按 RTOG放射损伤分级标准[4]进行评价。

1.4 统计学方法 应用 SPSS13.0软件包,计数资料采用检验 x2,计量资料采用 t检验。

2 结 果

2.1 随访情况 58例局部晚期非小细胞肺癌均得到随访,末次随访时间为 2009年 12月 31日。

2.2 近期疗效 实验组和对照组有效率分别为 69.0%、62.1%,两组比较差异无统计学意义。见表1。

表1 两组近期疗效比较(例)

2.3 生存率情况 实验组和对照组 1、2、3年生存率分别为 79.3%、62.1%、48.3%和 75.9%、44.8%、20.7%;两组比较 3年生存率差异有统计学意义。见表 2。

表2 两组患者生存率比较[例(%)]

2.4 毒副反应 实验组和对照组Ⅰ -Ⅱ度骨髓抑制分别为 18例和 16例,Ⅲ度骨髓抑制为 2例和 1例,无Ⅳ度骨髓抑制。实验组和对照组Ⅰ -Ⅱ度胃肠道反应分别为 8例和 9例,无Ⅲ、Ⅳ度胃肠道反应。实验组食道放射损伤(急性和晚期放射损伤)Ⅰ 、Ⅱ 、Ⅲ 、Ⅳ级分别为 9例、6例 、3例 、0例;对照组分别为 8例、5例、3例、0例。实验组放射性肺损伤(急性和晚期放射性肺损伤)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级分别为4例 、6例、1例 、0例;对照组分别为 4例 、4例 、2例 、0例。组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

表3 两组不良反应比较(例)

3 讨 论

局部晚期非小细胞肺癌(LANSCLC)包括 IIIA(N2)和 IIIB期,约占全部 NSCLC的 1/3。 IIIB期除了极少数 T4N0-1患者有可能从手术中得益外,基本都不适合手术;IIIA期非 N2患者应积极争取手术治疗;手术是否应参与 IIIA(N2)的治疗存在争议。就总体而言,局部晚期 NSCLC中仅有约 10%的患者可能从手术中获益,放化综合治疗仍然是绝大部分患者的主要治疗方式。放化综合治疗的模式主要有诱导化疗→放疗→辅助化疗、同期放化疗→辅助化疗、诱导化疗→同期放化疗→(±)辅助化疗三种。吴一龙等[5]总结不可切除的中晚期 NSCLC已经取得了两点共识,其一是标准治疗模式为含铂方案化疗与放疗,其二是同时化放疗模式优于序贯化放疗模式。国内陈明等[6]论述,局部晚期非小细胞肺癌放化综合治疗于 1994年已证明明显优于单纯化疗;放化综合治疗于 1997年取代单纯放疗成为标准治疗,我国普遍使用的是序贯化放疗,但已有足够证据表明同期放化疗优于序贯,中位生存期提高约 3个月,同期放化疗已被确立为有利型患者的标准治疗,且没有证据表明诱导化疗加同期放化疗的疗效优于单纯同期放化疗。SWOG9019[4]报道 50例经病理证实 IIIB期 NSCLC接受两个周期顺铂 50 mg/m2,第 1、8天,足叶乙甙 50 mg/m2,第 1-5天,同期给予总量 61 Gy适形放疗,同样化疗方案巩固治疗两个周期。结果显示,中位生存期 15个月,3年总生存率、5年生存率均为 17%,疗效显著,但没能显示有效提高同步化放疗的效果。而国内 EP方案同期化放疗后 EP方案巩固化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌是否有益处很少有报道。

三维适形放疗(3-Dimensional Conformal Radiation Therapy,3DCRT)可使高剂量区形状在三维方向上与病变的形状一致,正常组织受量显著减少,它包括靶区确定、危及器官确定、射野设计和剂量安排、计划评价、计划优化、计划证实、计划实施等一系列步骤。三维适形放疗是放射治疗的革命性变革,控制胸腔内病灶是治愈局部晚期 NSCLC的基本前提,提高放疗剂量对肿瘤的局控有明显影响,使提高肺癌非手术治疗效果成为可能。本研究采用的放疗技术可在有效控制肺、食管、脊髓等正常组织剂量的基础上给予肿瘤高于常规放疗的照射剂量。

EP方案为 80年代治疗非小细胞肺癌常用方案,化疗有效率为 30%左右[7]。顺铂为铂类化合物,是细胞周期非特异性药物;VP-16为拓扑异构酶抑制剂,是细胞周期特异性药物,作用 G2期。EP方案治疗非小细胞肺癌目前国内、外仍在临床上应用,其优点在于患者经济负担小、耐受性好,有效率也较高。

作为局部治疗手段的放疗,对 G2/M期敏感,同步化疗时具有以下优点[8]:1)相互协同作用,化疗药物能提高肿瘤细胞对放疗的敏感性,放疗增加化疗药物的细胞毒性;2)放疗的同时化疗可使远处转移的隐匿病灶得到控制;3)由于放疗化疗同步进行,避免了肿瘤细胞在放疗后的加速再增殖;4)化疗放疗结合可以交叉杀灭对抗治疗的肿瘤细胞克隆,防止抗治疗的肿瘤细胞克隆产生;5)化疗放疗结合治疗是全身治疗与局部治疗的空间合作,疗效得到提高。而同步放化疗中化疗两个周期其治疗强度偏低,加两个周期的巩固化疗,对潜在的放射范围以外的亚临床灶的控制有意义,有提高疗效的可能。但治疗强度大,会增加患者的毒副作用。

在本研究中病例的选择应是患者能耐受治疗的前提条件。多项研究表明,最可靠和最具重复性的预后有利因素是功能状态好、确诊前体重减轻 ＜10%。一般认为,高龄、功能状态差和体重明显减轻患者的预后较差,强烈的放化综合治疗不能改善预后,根治性放化综合治疗适用于那些“有利型”(Favorable)患者,即年龄小于 70岁、功能状态较好(KPS≥70),在确诊为肺癌前半年中体重下降少于原体重10%的患者(还应除外 IIIB期中有恶性胸膜腔和心包积液,以及明显侵犯纵隔器官的情况)[9-12]。

本临床研究中选择“有利型”LANSCLC患者,采用同期放化疗加巩固化疗比同期放化疗提高了 3年生存率;在 HT3类止吐药、重组人粒细胞集落刺激因子及激素等支持下,患者耐受性好;更长期的生存率需进一步随访。

[1] Vamsidhar Velcheti,Daniel Morgensztern,Ramaswamy Govindan.Management of patients with advanced non-small cell lung cancer:role of gefitinib[J].Curr Opin Pulm Med,2001,7(4)∶247-258.

[2] Greenlee RT,Murray T,Bolden S,et al.Cancer Statistics[J].CA Cancer J Clin,2000,50(1)∶7-33.

[3] 孙 燕,石远凯.临床肿瘤内科手册[M].5版.北京:人民卫生出版社,2007∶142-156.

[4] 殷蔚伯,余子豪,徐国镇,等.肿瘤放射治疗学[M].3版.北京:中国协和医科大学出版社,2008∶593-1 352.

[5] 吴一龙,廖美琳,蒋国梁,等.局部晚期非小细胞肺癌诊断治疗之共识[J].中华肿瘤杂志,2002,24(6)∶576-578.

[6] 陈 明,王卫华.局部晚期非小细胞肺癌放化综合治疗应用[J].肿瘤学杂志,2007,13(1)∶14-17.

[7] 李金瀚.非小细胞肺癌治疗:40年回眸与七个进展点[J].癌症进展杂志,2006,4(6)∶482.

[8] 袁克华,汤 明,袁培刚,等.三维适形放疗同步含铂方案治疗中晚期非小细胞肺癌的临床研究[J].实用医学杂志,2009,25(10)∶1 620-1 621.

[9] Stanley KE.Prognostic factors for survival in patients with inoperable lung cancer[J].J Natl Cancer Inst,1980,65(1)∶25-34.

[10]Mornex F,Houtte PV,Scalliet P.Radiotherapy for non-small-cell bronchial cancers:definitions of volumes,patient selection.Recommendations of the International Association for the Study of Lung Cancer(IASLC)[J].Cancer Radiother,1998,2(5)∶579-589.

[11]Paesmans M,Sculie JP,Libert G,et al.prognostic factors for survival in advanced non-small cell lung cancer:univariate and multivariate analyses including recursive partitioning and amalgamation algorithms in 1052 patients[J].J Clin Oncol,1995,13(5)∶1 221-1 230.

[12]Sause W,Sccot C,Byhardt R.Recursive partitioning analysis of 1592 patients on four RTOGstudies in non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer,1997,17(1)∶59-74.