慢性阻塞性肺疾病气道炎症与气道重塑研究进展

管 频,李 伟

(海南省人民医院,海南 海口 570311)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病,气流受限不完全可逆、呈进行性发展,与肺部对香烟、烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。气道炎症是COPD的起始阶段,气道重塑是 COPD气流阻塞的主要病理基础,是 COPD病变持续发展的关键因素。在 COPD患者中,支气管肺组织的炎症、损伤、修复和重塑是一个不断进展的病理基础。本文就慢性阻塞性肺疾病气道炎症与气道重塑研究进展做一综述。

1 气道炎症

目前普遍认为 COPD以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征,在 COPD气道炎症中,中性粒细胞、肺泡巨噬细胞(Alveolar macrophage,AM)等炎症细胞渗出增加,并释放白介素 6(Interleukin-6,IL-6)、白介素 8(Interleukin-8,IL-8)、白三烯 B4(Leukotrienes B4,LTB4)、肿瘤坏死因子 -α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、基质金属蛋白酶 (Matrix metalloproteinase,MMP)等多种递质。这些炎症递质形成复杂的网络系统,使 COPD患者肺组织中大量炎症细胞聚集、浸润,肺内损伤与修复交替出现,气流进行性、不可逆受限,最后引起肺泡壁破坏和肺纤维化。

1.1 炎症细胞

1.1.1 中性粒细胞 中性粒细胞的趋化和活化是 COPD气道炎症发生的中心环节。COPD急性加重(Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)时,痰中性粒细胞显著增多,产生大量氧自由基及其脂质过氧化增加,因血清抗氧化活性缺乏,最终损伤肺组织。有研究者[1]通过痰液检查,发现 COPD患者痰中中性粒细胞比例明显增高,且 COPD组痰中嗜酸粒细胞、肺泡巨噬细胞和淋巴细胞与健康对照组比较均不高,说明 COPD患者气道腔内的主要炎症细胞为中性粒细胞。而且,有研究[2]发现,粘附分子 CD11b和趋化因子 CXCR1在外周血中中性粒细胞上过度表达,这也可能与 COPD患者气流受限的发生有关。

1.1.2 肺泡巨噬细胞(AM) AM的分泌功能备受人们的关注,由其分泌的弹性蛋白酶和胶原酶对肺组织有致损伤作用。Molet等[3]研究发现 AM可分泌 MMP-12,在 COPD患者支气管肺泡灌洗液和肺活检中发现 MMP-12的浓度、气道黏膜内MMP-12阳性 AM数以及气道黏膜厚度均与第 1秒用力呼气容积占预计值百分比呈负相关,提示MMP-12在 COPD气流阻塞的发生发展过程中发挥作用。然而,MMP-12又致 AM产生 TNF-α,后者在吸烟诱导的肺气肿发生机制中起重要的作用。

1.2 炎症递质

1.2.1 IL-6、IL-8 IL-6能促进中性粒细胞的氧化反应,延缓中性粒细胞的凋亡,使炎症呈持续状态,引起小气道和肺泡组织结构和功能的改变,导致 COPD患者肺功能进一步下降。在 AECOPD[4],呼吸困难和痰中的 IL-6及 IL-8有显著相关性,第 1秒用力呼气容积与痰中 IL-6、TNF-α的表达水平有关。IL-6还参与了 COPD患者的全身性炎症反应,是介导机体炎症反应的重要细胞因子[5]。

1.2.2 TNF-α TNF-α能激活炎性白细胞,尤其是巨噬细胞和中性粒细胞,TNF-α尚能增强中性粒细胞的细胞外蛋白分解作用,而蛋白分解作用的增强被认为是肺气肿形成机制之一,因此 TNF-α可能有助于 COPD的发展。国内外许多研究均证实在 COPD的炎症发展过程中,TNF-α起了主要作用,TNF-α在 COPD患者的血液、支气管活检物、诱导痰中明显升高,而在 AECOPD时 TNF-α进一步升高。最新的一项研究发现在AECOPD患者的嗜酸性粒细胞中 TNF-α的浓度明显高于缓解期及健康对照组[6],与 Foschino Barbaro等[7]的研究结果一致。Schumann C等[8]的另一项研究也表明 COPD患者的呼出气冷凝液中 TNF-α浓度明显高于肺部正常人群,研究差异有统计学意义。Montes等[9]研究表明在 COPD患者的肌肉活检中 TNF-α的水平与健康对照组相比明显升高。

1.2.3 LTB4 LTB4是强有力的中性粒细胞趋化因子,能够促进人外周血中性粒细胞和 AM合成IL-6、IL-8。在 COPD、支气管哮喘等多种慢性气道炎症性疾患中,患者全身或局部均有 LTB4异常表达。Carpagnano等[10]发现,吸烟人群即使肺功能尚正常,其痰液、支气管肺泡灌洗液(BALF)中 LTB4水平较正常人明显增高,且在 AECOPD最高,随抗生素等治疗病情平稳后,LTB4水平可下降,但不能降至正常水平,其浓度在治疗前后的变化较 IL-8明显,故提示 LTB4更能确切反映气道炎症状态[11]。

2 气道重塑

COPD是以不完全可逆性气流受限为特征,其病理基础为气道壁和肺实质的慢性炎症及结构破坏,最终导致管腔狭窄、肺气肿形成和进行性气流阻力增加。这一过程称为气道重塑[12],主要病理改变有三方面:

2.1 慢性支气管炎 表现为黏液腺及杯状细胞增生肥大,上皮细胞增生伴局灶性鳞状化生,黏膜下层增厚,平滑肌增生肥厚,外膜纤维化,软骨退行性变。气道壁以 CD+8T细胞、巨噬细胞和浆细胞浸润为主,黏液腺管及气道腔内中性粒细胞显著增多。整个支气管树呈连续炎症反应。成纤维细胞显著增生活化。黏液腺细胞分泌与平时成分不同的黏性很强的黏液。浆液腺正常分泌的溶菌酶、抗蛋白酶等保护性物质明显减少[13]。胶原等细胞外基质(ECM)增多可显著增高气道阻力。Kuwano等[14]的研究表明,内壁(含黏膜及黏膜下层)面积一般占20%,平滑肌缩短 30%时气流阻力可增加 716倍;若内壁面积增至 40%、平滑肌缩短 30%时气流阻力可增加 80倍;外壁(外膜)增厚者若平滑肌收缩 35%,气流阻力可增加 50倍。因此,气道壁胶原增厚能使平滑肌收缩效应加倍已是不争的事实。

2.2 成人慢性细支气管炎 COPD的特征性改变发生早、程度重,但由于细支气管总横截面积大,不易引起气流阻力增加,故症状出现较晚。小气道平时以纤毛上皮和 Clara细胞为主,没有或极少杯状细胞。COPD时杯状细胞化生和黏液分泌显著增多,Clara细胞减少,小气道、肺泡腔和肺间质巨噬细胞及中性粒细胞明显增多。肺弹性回缩力降低使小气道易于发生扭曲和闭陷,Clara细胞分泌的减张物质和蛋白酶抑制剂减少,进一步导致小气道不稳定及关闭,肺气肿形成[13,15]。

2.3 肺气肿 早期表现为肺弹力纤维破坏,出现“显微肺气肿”,肺泡壁布满孔隙。孔隙逐渐扩大,导致肺泡间隔缺失,发生肉眼可见的肺气肿[13]。与此同时,肺组织胶原的净含量增多,表明肺气肿与肺泡壁纤维化是并存的。细支气管狭窄导致小叶中心性肺气肿。全小叶性肺气肿多见于早年吸烟的COPD患者及家族性α2抗胰蛋白酶缺乏症者。肺泡壁破坏使血管床丧失,严重影响气体交换。缺氧和CO2潴留最终导致肺动脉高压和肺心病。气道重塑的发生机制尚未完全阐明,但显然与慢性炎症密切相关,支气管、肺的结构改变往往是慢性炎症的后果。两者的发生机制也是环环相扣的。在吸烟等发病因素的作用下,气道上皮、血管内皮和巨噬细胞等表达前炎因子增强,吸引炎性细胞趋化并活化。CD+8T细胞等可产生多种对肺实质细胞有毒性的细胞因子,募集并激活其他炎性细胞。上皮细胞、炎性细胞与平滑肌细胞相互作用,使后者 DNA合成明显增加,导致平滑肌增殖。中性粒细胞可产生多种蛋白酶、氧化剂等,造成组织炎症及损伤。激活的上皮细胞也过度表达多种生长因子,持续地参与气道重塑[15-16]。可以说,气道重塑这一复杂过程是从上皮损伤和炎症反应开始的,上皮表型的改变不断加重和放大这一过程。成纤维细胞和细胞外基质(ECM)在气道重塑中起关键作用。ECM蛋白不仅使气道壁增厚僵硬,还促使炎性细胞活化并抑制其凋亡。ECM又是细胞因子、生长因子的贮存库,多种白细胞介素、趋化因子和粘附分子须以 ECM蛋白成分为配基方可发挥作用,进而使炎性细胞得以在 ECM中穿行。成纤维细胞在气道重塑过程中数量剧增,极为活跃,能产生胶原及无定形 ECM,使气道壁纤维化。肌成纤维细胞还能分化成平滑肌细胞[12,16-17]。

气道炎症与重塑在 COPD发生发展中起重要作用。气道炎症的持续发展是 COPD气道重建的关键因素。总之,支气管、肺组织的炎症、损伤、修复和重塑是 COPD不断进展的病理过程,气道重塑是 COPD患者症状和气流阻塞的主要原因。因此,应对气道重塑及其发生机制、如何抑制气道炎症与重塑的始动因子开展更深入的研究。

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