老年性听力损失的诊治进展

谢立 综述 华清泉 审校

1 武汉大学人民医院耳鼻咽喉头颈外科(武汉 430060)

老年性听力损失(age-related hearing loss，AHL)是由于年龄增长使听觉器官衰老、退变而出现的双耳对称、缓慢进行性的感音神经性听力减退。随着我国人口老龄化社会的到来，老年性听力损失与耳病已成为影响老年人晚年生活质量的重要因素。英国皇家聋人机构资料显示全球遭受年龄相关性感音神经性听力损害人数已超过3亿，到2050年预计将达到9亿[1]。各国研究报道老年人听力障碍的患病率约在30%～60%之间，根据我国第二次残疾人抽样调查数据，针对60岁及以上人群，无论是1987年还是2006年的全国调查中均显示AHL为这一人群的最主要致残原因[2]。

因此，对AHL患者及早诊治，制订和执行科学的防治和康复计划是十分迫切的。本文对AHL特点及诊断治疗进展进行综述如下。

1 AHL的发病机制

近些年来虽然在AHL的研究上取得了较大的进展，但其病因仍然不很明确，发病机制尚不清楚，但一致认为，AHL是遗传因素及环境因素共同作用的结果[3，4]。随着分子生物学的飞速发展，遗传因素在AHL发生机制方面的作用越来越受到关注，据估计40%～50%的AHL与遗传有关[5]。

近些年来，国内外研究最多的是mtDNA与AHL的关系。Seidman等[6]从3例AHL患者颞骨切片标本中发现2例有mtDNA 4 977 bp缺失突变，提出AHL与线粒体基因突变有关。其中发生在线粒体基因组两个13碱基重复序列之间的4 977 bp的缺失存在于多种衰老组织中，4 977 bp的缺失进一步影响线粒体的氧化磷酸化，最终产生线粒体功能缺陷的细胞。耳蜗组织线粒体含量丰富，对线粒体的缺陷特别敏感，部分AHL可能源于获得性的mtDNA突变和这些突变在耳蜗的积累[7]。Markaryan等[8]应用二倍实时PCR技术测定人耳蜗组织mtDNA普遍缺失含量并进行线性回归分析发现，mtDNA缺失定量化水平与AHL严重程度有关。国内学者Zhang[9]、刘俊[10]、魏雪梅[11]等近些年先后通过AHL的动物模型也验证了mtDNA缺失与年龄相关性听力损失的明显相关性。必须指出的是，并非所有AHL患者均携带mtDNA 4 977 bp缺失突变，mtDNA缺失可能只是AHL的部分原因。

器官衰老是AHL的发病基础，衰老与体内氧自由基的大量堆积密切相关，其中膜学说即线粒体老化计时假说被认为与AHL密切相关。氧自由基及其它反应活性物质，统称为活性氧族产物(reactive oxygen species，ROS)，是各种年龄相关性疾病的诱发因素，其中包括AHL。ROS介导的细胞膜结构的损伤是膜学说的关键。氧自由基引起耳蜗毛细胞内Ca2+浓度增加，毛细胞Ca2+浓度失衡必将发生一系列的病理改变，钙超载可能是细胞死亡的最终原因，从而导致AHL的发生[12,13]。有研究表明ROS是耳蜗中Bax基因表达的触发因素，ROS的产生导致Bax基因活化等基因表达的异常，细胞功能紊乱，以致损伤耳蜗组织，造成螺旋神经节细胞、毛细胞的凋亡，并推想通过线粒体转基因来抑制耳蜗中Bax表达，从而预防AHL[14]。

在不同文献[15～17]中通过对纯种鼠系进行AHL相关基因研究，发现了几个与AHL有关的核基因：ahl、ahl2、ahl3。由于人和鼠的听觉系统相似，推测人类也存在相似的AHL基因[17]。mtDNA独立存在于核染色体基因组之外，但受到核基因的调控，作为遗传物质的细胞核DNA和mtDNA之间一定存在相互作用以影响听力损失表型[18]。核-线粒体DNA相互作用机制特别是核修饰基因[19]对mtDNA的调控可能在线粒体DNA相关耳聋发病中起着重要作用, 尤其是在基因型和表现型的关系上有着重要的研究意义。但其调控机制非常复杂，仍待更详细、更深入的研究。

2 AHL的临床表现

2.1 症状 AHL典型症状是进行性缓慢的双耳听力下降，以高频首发，言语交往困难成为主要特征。众所周知，生活中高频声音占有相当一部分，因此哪怕是轻度的高频听力下降也会严重的影响言语认知。再者，Maryanne等[20]的一项临床流行病学调查显示，有相当一部分老年人存在听觉中枢处理障碍(central auditory processing disorder，CAPD)，2 015名55岁以上老年人中CAPD患病率高达76.4%，是导致AHL患者交往能力下降的重要因素。患者听觉中枢功能衰退，言语识别能力明显下降，常常出现答非所问的现象。

多数AHL患者伴有耳鸣，环境越安静耳鸣越重；常有耳蜗重振现象，以致患者“小声听不到，大声嫌吵”；同时表现出对外界声响来源位置判断迟钝，在噪声环境中的言语交往更加困难。沟通困难严重降低了AHL患者的生活质量，往往令他们孤独焦虑，进而有可能导致其他的一系列疾病[21]。

2.2 体征 外耳和中耳可有相应老年退行性病理改变，如皮肤粗糙、松弛和软骨弹性降低，鼓膜无特征性改变，可有内陷、萎缩、钙化斑。以上表现作为老龄的表现，并不会影响声音的传导[22]。

2.3 听力学检查 纯音听力图以高频缓降型、高频陡降型或平坦型曲线为常见，其他的如盆型、马鞍型及轻度上升型少见,常见的三型比率国内外报道不一[23,24]。老年男性较女性更易发生高频听力下降，而女性低频受损超过男性，也称为“性别倒置”现象[7]，作者认为其原因通常是男性工作和娱乐环境噪声较大；亦有研究表明吸烟与高频听力下降有关[25]。但女性低频听力易受损不易解释，Demeester等[24]报道女性AHL患者以平坦型曲线多见，更符合血管纹性AHL(Schuknecht，1964)的特点，但最近Nelson[26]对平坦型曲线的AHL患者进行血管纹定量研究却发现该类患者血管纹萎缩现象并不多见。

言语识别率和纯音听阈常不一致，言语识别率可有不同程度降低。Gates等[27]报道，AHL患者言语识别率及言语清晰度指数降低，HINT(噪声下言语测试)得分更低。鼓室导抗图以低A型为常见，也可见到与中耳病理相应的其他类型。由于听阈提高，中耳镫骨肌反射可引不出，阈上功能测验可有半数受检者重振试验阳性，而音衰试验阳性者并不多见，由此推论，AHL患者的听力损害似以耳蜗病变为主[28]。耳声发射能早期发现老化过程中的耳蜗损害，也有助于鉴别耳蜗性及蜗后性AHL[7]。测试表明，AHL患者的瞬态耳声发射(TEOAE)检出率明显降低，Namyslowski等[29]报道，AHL患者畸变产物耳声发射(DPOAE)振幅明显低于年轻正常听力者。

近年来，高频测听应用日益广泛，已有报道证实AHL患者早期听力学改变表现为高频听力下降[30,31]，有些老年人虽然在常规纯音测听时不表现出任何听力损失，然而在用高频听力计检查时，可能在10和12 kHz处的纯音听阈明显升高。也有学者[32]指出，高频听力减退与DPOAE幅值有高度相关性，DPOAE检查能精确反映听觉系统尤其是耳蜗外毛细胞的功能和细微变异，AHL患者在纯音听阈出现变化之前，DPOAE已有异常表现，并且一直在持续发展中，达到一定程度后纯音听阈才发生改变。因此可以认为高频测听、DPOAE在老年人听力筛查及AHL的早期诊断中有很好的应用前景[33]。

3 AHL的诊断

60岁以上老年人双耳渐进性听力损失，应考虑AHL。AHL患者年龄并不固定，未老先衰、老而不衰者生活中亦可见到。但由于AHL病因机制不明，病理变化复杂，且人的一生中影响因素众多，导致在实际的临床诊断上存在一定困难，线粒体基因、常染色体等相关基因的研究为我们提供了一个新的诊断思路。有专家指出，mtDNA 4 977缺失突变的检测是实验中用于衰老的检测指标之一，在AHL的临床诊断中具有可行性[7]。

4 AHL的治疗

临床上目前还没有任何药物能制止或逆转听力衰老过程，AHL患者听觉器官的退行性改变目前尚无有效的治疗药物，恢复听力的科学研究正在加紧进行之中。适当使用中医中药、能量合剂、抗氧化剂等，对延缓AHL发生有一定作用。

陈望燕等[34]将落叶藤本植物葛根应用于老年豚鼠,通过检测豚鼠听性脑干反应及耳蜗基底膜免疫荧光染色,发现用药组豚鼠基底膜毛细胞扭曲、倒伏、缺失现象明显减少,病变以内毛细胞较为明显,外毛细胞无显著改变,其ABR反应阈仍较用药前提高,但其提高值较对照组明显减少(P<0.05),表明葛根对耳蜗毛细胞有一定的保护作用,可延缓老年性听力损失的发展进程。基于氧自由基与机体老化之间的密切关系，目前很多尝试性治疗手段围绕各种抗氧化剂、自由基清除剂的使用，来增强细胞的抵抗力。动物实验中，喂养硫辛酸后的DBA小鼠氧诱导因子1a水平降低，能有效预防早期AHL[35]。Kashio发现维生素C缺乏会加速AHL的发展[36]。23名AHL患者每天口服300 mg抗酸药瑞巴派特和600 mg维生素C至少8周后，125、250、500和 8 000 Hz听力明显提高，但1 000、2 000和4 000 Hz听力无改善[37]。虽然研究报道某些药物和疗法对已经发生的AHL起一定的作用，但目前为止，这些治疗方法的临床疗效尚不能肯定。

为了保持AHL患者现有的言语交流能力，并防止其言语分辨功能继续衰退，对AHL应实施早期干预、早期康复的原则。Sprinzl[38]通过Pubmed进行文献检索后对431篇有关AHL患者听力康复干预治疗的文献进行分析发现，助听器和人工耳蜗是治疗AHL使用最多的两种装置，对于积极要求治疗且懂得使用助听器的轻-中度AHL患者，助听器干预效果满意；极重度AHL患者可通过人工耳蜗植入来获益，甚至获得超乎预期的生活质量和言语认知能力；对有足够残余低频听力的患者，声电联合刺激可能有效。人工中耳植入避免了耳道堵塞，音质更好，可能也是吸引患者的另一种治疗方法。截至目前，针对声电联合刺激、植入式的助听装置如振动声桥、骨锚式助听器等在AHL患者使用后的效果国内外还没有专门的研究报道，但凭借其高效的性能及人性化的设计，将会逐渐被人们认可。

助听器是最常用的听力康复干预的手段之一。它能帮助AHL患者克服听力障碍，提高语言交际能力，进而提高生活质量[39]。Acar等[40]对34例AHL患者助听前后的认知和心理调查评分发现，所有患者佩戴戴助听器三个月后认知及心理测试得分较助听前有显著提高，社会交流、信息交换等问题得到改善。

老年人既往都有很好的听声经验，往往对助听器抱有很高的期望，要求助听器无杂音，不失真，对言语的听取不受距离和环境的影响，而且要求美观，价格便宜，总之，希望通过助听器还原耳聋以前的听感觉，因此在为AHL患者选配助听器时，要综合考虑美观、费用问题、助听效果、佩戴及使用的方便性等因素，验配人员应该尽量通过验配技巧和经验让听障者能够得到助听器的帮助[41]。

Rosenhall等[42]指出AHL患者的重振现象和竞争性言语识别能力差，加上他们对听懂言语的迫切期望，增加了为他们验配助听器的难度。对AHL患者，言语识别阈检查比纯音听阈更能反映患者的实际听功能障碍程度。因此在为老年性聋患者选配助听器时，也应以言语识别特别是噪声环境下的言语识别为主要依据。黄治物等[43]指出AHL患者需建立合理的期望值，助听器验配仅是解决老年听力障碍问题的一个环节，更重要的是构建良好的康复适应性训练环境并积极地进行康复适应性训练。

进入数字时代后，助听器性能、外观及使用方便性等方面较以前大幅提升，使得AHL患者更容易接受助听器。针对老年人的特殊性，在数字助听器中应用语音时长拉伸方法，在不改变采样率和基音周期的情况下，降低输入语音的速率，改善对声音的可听度，提高AHL患者对言语的可懂度[44]。同时，助听器的机械部分也不断改善和提高，比如专门为老年人设计的音量开关、电池仓门、FM器械等，操作更加方便灵活，有利于老年人使用。

对于助听器无效或效果不佳的重度和极重度AHL患者来说，人工耳蜗显得非常重要。人工耳蜗植入可以部分重建和恢复由于听觉毛细胞缺失而导致的听功能障碍，并通过电刺激螺旋神经节发挥作用，因此候选者必须具有听神经功能，否则将会严重地影响耳蜗植入的疗效。而AHL患者听觉系统的病理改变涉及内耳、听神经纤维和听觉中枢，因此人工耳蜗是否适合于AHL的治疗一度存在争议。最近国外多项研究结果显示超过65岁患者人工耳蜗植入后言语认知能力显著提高，与年轻耳聋患者植入效果相比差异无显著性[45～50]，说明60岁以上老年人能够从人工耳蜗中受益。值得一提的是，术后康复训练是治疗的主要部分，能使听觉技能发挥最大作用，并克服因年龄引起的CAPD。

感音神经性聋的生物学治疗已有了初步的进展。Izumikawa等[51]以腺病毒为载体将Atoh1基因转入毛细胞损伤的成年药物性聋豚鼠，发现在Corti 器毛细胞正常位置及其附近出现新生的毛细胞，并使成年鼠重获听力，这是首次在成年致聋哺乳动物的Corti 器中实现毛细胞结构和功能的恢复的报道，开启了转基因治疗毛细胞损失所致耳聋的新篇章。研究高效安全的基因转染技术及减小转基因手术操作的损伤是临床应用前尚需解决的问题。

干细胞植入是另一种很有前景的治疗途径。英国设菲尔德大学的马塞洛·里沃尔塔研究小组从9到11周大的流产胎儿正在发育的耳蜗中提取干细胞，并进行培育，结果有56%的细胞显示出了听觉毛细胞的电子和物理特性[52]，这对推动耳聋的干细胞治疗研究有重要意义。

AHL属于常见病，现代化的康复策略非常有效，但却由于种种原因，未得到充分利用。随着全社会对老年人的健康越来越关注，人们对高品质生活的要求不断提高，老年人的自我救赎意识将会得到增强。AHL未来的治疗很可能是药物、助听器、电子耳蜗植入、生物学治疗等个性化的联合治疗。另一方面老年人耳聋有个体差异，改善生活习惯，控制脂肪摄入，减少噪声接触，积极预防和治疗心血管疾病，定期体检、监测血压、血脂和血糖等对预防老年病包括老年性听力损失的发生能起积极的作用。

1 RNID Market Report: Presbycusis (Age-Related Hearing Loss) Market Opportunities for Pharmaceutical and Biotechnology Companies.RNID market report 2004.

2 孙喜斌，魏志云，于丽玫，等.中国听力残疾人群现状及致残原因分析[J].中华流行病学杂志，2008，(7):643．

3 Viljanen A，Era P，Kaprio J，et al．Genetic and environmental influences on hearing in older women[J]．J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2007，62：447．

4 Christensen K，Frederiksen H，Hoffman HJ，et al．Geneticand environmental influences on self-reported reduced hearingin the old and oldest old[J]．J Am Geriatr Soc，2001，49：1 512．

5 Zhu M，Yang T，Wef S，et al．Mutations jn th8 v—actfn gene(AcTGl)are associated with dominant progress deafness(DFNA20/26)[J]．Am J Hum Genet，2005，75：1 082.

6 Seidman MD,Bai U,Khan MJ.Association of mltochondrial DNA deletions and cochlear pathology:amolecular biologic tool[J]. Layngoscope,996，106：777．

7 孔维佳,主编.耳鼻咽喉头颈外科学[M].北京:人民卫生出版社,2008.129～132.

8 Markaryan A,Nelson EG, Hinojosa R.Quantification of the mitochondrial DNA common deletion in presbycusis[J]. Laryngoscope, 2009:1 184.

9 Zhang X，Han D，Ding D,et al．Cochlear mitochondal DNA 3867bp deletion in aged mice[J]．Chinese Medical Journal，2002，115：1590.

10 刘俊，孔维佳，刘贞荣．线粒体DNA大片段缺失与老年性聋的关系[J]．临床耳鼻咽喉科杂志，2003，11：40.

11 魏雪梅，杨元，梁传余，等．豚鼠线粒体DNA 4568缺失与老年性聋的关系[J].中华医学遗传学杂志，2006，6：79.

12 陈志武，马传庚.缺血性脑损伤与钙离子、氧自由基及一氧化氮关系[J].中国药学杂志，2002,37:803.

13 Riva C ,Longuet M ,Lucciano M ,et al . Implication of mitochondrial apoptosis in neural degeneration of cochlea in a murine model for presbycusis[J]. Rev Laryngol Otol Rhinol(Bord),2005,126:67 74.

14 Someya S, Xu J, Kondo K,et al. Age-related hearing loss in C57BL/6J mice is mediated by Bak-dependent mitochondrial apoptosis[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2009,106:19 432.

15 Johnson KR,Erway LC,Cok SA,et al. A major gene affecting age-related hearing loss in C57BL/6J mice[J].Hear Res，1997，114：83.

16 Johnson KR,Zheng QY. Ahl2,a Second locus affecting age-related hearing loss in mice[J].Geomics, 2002，80：461.

17 Nemoto M,Morita Y,Mishima Y,et al.Ahl3,a third locus on mouse chromosome 17 affecting age-related hearing loss[J]．Biochem Biophys Res Commun,2004,324：1 283.

18 关静，郭玉芬，王秋菊.老年性聋的基因组学研究进展[J] .国际耳鼻咽喉头颈外科杂志，2006，30:56.

19 Yan QF, Li XM, Faye G,et al. Mutations in MTO2 related to tRNA modification impair mitochondrial gene expression and protein synthesis in the presence of a paromomycin resistance mutation in mitochondrial 15S rRNA[J]. J Biol Chem, 2005, 280:29 151.

20 Maryanne G，Nan C，Paul M，el a1．Prevalence of central auditory Processing(CAP)abnormality in an older australian population：The blue mountains hearing study[J]．J Am Acad Audiol，2004，15：633.

21 Espmark AKK, Rosenhall U, Erlandsson S. The two facesof presbyacusis: hearing impairment and psychosocial consequences[J].International Journal of Audiology, 2002, 41: 125.

22 Gates GA, Mills JH.Presbycusis[J]. Lancet,2005,366:1 111.

23 陈琦,刘建平,戴春富.老年性聋的临床听力学表现初步观察[J].中国眼耳鼻喉科杂志,2006, 6:357.

24 Demeester K, van Wieringen A, Hendrickx JJ, et al.Audiometric shape and presbycusis[J].International Journal of Audiology, 2009,48:222.

25 Cruickshanks KJ, Klein R, Klein BE,et al. Cigarette smoking and hearing loss: the epidemiology of hearing loss study[J]. JAMA,1998, 279: 1 715.

26 Nelson EG, Hinojosa R.Presbycusis: A human temporal bone study of individuals with flat audiometric patterns of hearing loss using a new method to quantify stria vascularis volume[J].Laryngoscope, 2003,113:1 672.

27 Gates GA,Feeney MP,Higdon RJ.Word recognition and the articulation index in older listeners with probable age-related auditor neuropathy[J].J Am Acad Audiol,2003,14:574.

28 胡岢.老年性耳聋的研究进展[J].中国听力语言康复科学志杂,2005(9):8.

29 Namyslowski G, Morawski K, Urbaniec P,et al. The 2f1-f2 DPOAE amplitudes and latencies in the groups of older people with presbyacusis and young people with normal hearing[J].Otolaryngol Pol,2000,54:423.

30 Baraldi Gdo S,de Almeida LC,Borges AC.Hearing loss in aging[J].Braz J Otorhinolaryngol，2007，73：58.

31 Mazelova J，Popelar J，Syka J。Aufitory function in presbycusis:peripheral vs central changes[J].EXP Gerontol,2003.38.87.

32 顾苗,周维镕.畸变产物耳声发射在监测老年人早期听功能衰退中的应用[J].中国听力语言康复科学杂志,2003(1)：38.

33 于丽玫，宇雅苹，陈振声.老年性聋特点及高频测听在其早期诊断中的意义[J].中国听力语言康复科学杂志，2008(4)：62.

34 陈望燕,姚琦,刘卫红,等.葛根对老年豚鼠听功能的保护作用[J].听力学及言语疾病杂志,2009,17:573.

35 Ahn JH, Kang HH, Kim TY,et al.Lipoic acid rescues DBA mice from early-onset age-related hearing impairment[J] .NeuroReport,2008,19:1 265.

36 Kashio A, Amano A, Kondo Y,et al.Effect of vitamin C depletion on age-related hearing loss in SMP30/GNL knockout mice[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications,2009,390:394.

37 Takumida M,Anniko M. Radical scavengers:a remedy for presbyacusis.A pilot study[J]. Acta Otolaryngol, 2005,125:1 290.

38 Sprinzl GM, Riechelmann H.Current trends in treating hearing loss in elderly people: A review of the technology and treatment options-a Mini-review[J].Gerontology. 2010.(Epub ahead of print).

39 Lotfi Y, Mehrkian S, Moossavi A, et al.Quality of Life Improvement in hearing-impaired elderly people after wearing a hearing aid[J].Archives of Iranian Medicine,2009，12:365.

40 Acar B, Yurekli MF, Babademez MA,et al.Effects of hearing aids on cognitive functions and depressive signs in elderly people[J].Arch Gerontol Geriatr,2010. [Epub ahead of print].

41 陈振声，段吉茸,主编.老年人听觉康复[M].北京：北京出版社,2010.147～155.

42 Rosenhall U，Karlsson Espmark AK．Hearing aid rehabilitation：what do older people want，and what does the audiogram tell [J]．Int J Audiol，2003，42：53.

43 黄治物，熊素芳，常伟，等.老年听力障碍患者的听觉行为与助听器验配的干预和康复[J].听力学及言语疾病杂志，2007，15:145.

44 迟惠生，吴玺宏，罗定生. 针对老年性聋的数字助听器语音时长拉伸方法[P]. 中国专利:CN1870134,2006-11-29.

45 Yeuh B, Shekelle P.Quality indicators for the care of hearing loss in vulnerable elders[J].J Am Geriatr Soc,2007,55: 335.

46 Orabi AA, Mawman D, Al-Zoubi F,et al.Cochlear implant outcomes and quality of life in the elderly: Manchester experience over 13 years[J]. Clin Otolaryngol,2005,31: 116.

47 Leung J, Wang NY, Yeagle JD,et al.Predictive models for cochlear implantation in elderly candidates[J]. Arch Otolaryngol Head Neck Surg,2005,131:1 049.

48 Vermeire K, Brokx JP, Wuyts FL,et al. Quality-of-Life benefit from cochlear implantation in the elderly[J]. Otol Neurotol,2005,26: 188.

49 Francis HW, Chee N, Yeagle J,et al.Impact of cochlear implants on the functional health status of older adults[J]. Laryngoscope,2002,112:1 482.

50 Nakajima S, Iwaki S, Fujisawa N,et al. Speech discrimination in elderly cochlear implant users[J].Adv Oto Rhino Laryngol,2000,57:368.

51 Izumikawa M，Minoda R，Kawamoto K，et al. Auditory hair cell replacement and hearing improvement by Atohl gene therapy in deaf mammals[J]. Nat Med, 2005，11:271.

52 Chen W, Johnson SL, Marcotti W, et al.Human fetal auditory stem cells can be expanded In vitro and differentiate into functional auditory neurons and hair cell-like cells[J].Stem Cell Ells,2009,27:1 196.