听觉事件相关电位在儿童应用的研究进展

梁茂金 综述 郑亿庆 审校

1 中山大学孙逸仙纪念医院耳鼻咽喉科,中山大学听力与言语疾病研究所(广州 510120)

事件相关电位 (event related potentials，ERP)指给予神经系统特定的刺激，使大脑对刺激的信息进行正性或负性加工，在大脑的相应部位产生与刺激有相对固定时间间隔(“锁时关系”)和特定位相的生物电反应；是与实际刺激或预期刺激存在固定时间关系的脑反应所形成的一系列脑电波，利用固定刺激反应的“锁时关系”与计算机的平均叠加处理后，可以提取出ERP成分[1～4]。ERP在认知研究中有以下特点：①时间分辨率高，精确度可达到毫秒(ms)级；②外显的行为反应并不是必需的，可测量 “隐性” 的加工过程；③无创性；④通过ERP 记忆效应的头皮分布可探索不同实验条件所诱发的不同神经活动的脑机制等，因此被誉为“观察脑高级功能的窗口”[1, 2]。近年来，随着多导联(128、256甚至更多)ERP及计算机技术的发展，ERP研究空间分辨率增高，可用脑地形图帮助确定波形，且相关技术如电极帽[HydroCel Geodesic Sensor Net，Electrical Geodesics Incorporated (EGI)]等的迅速发展，测试电极放置变得更容易[1, 5, 6]，使该检查能够在临床上应用，并逐渐被应用于临床研究。本文主要综述ERP的成分及其在儿童应用中的研究进展。

目前应用于研究的ERP成分主要有皮层慢反应P1-N1-P2、失匹配负波(mismatch negativity,MMN)、N2b-P3b(P300)、N400等[2]。应用于儿童的研究则常用P1-N1-P2和MMN。

1 ERP成分及其意义

P1-N1-P2测试时受试者在清醒、警觉、睁眼、注意被转移状态(如看无声电影)下，重复的听觉刺激可于颅顶区诱出50～300 ms内、由一个负波及两个正波组成的波形，为皮层慢反应P1-N1-P2[4]。P1-N1-P2反映听皮层对刺激反应的敏感特性，它的出现提示被检测者“听得见”[7]。P1-N1-P2受成熟度和觉醒状态影响大，小于7岁的儿童表现为140 ms左右的大P1波，9～11岁时才逐渐表现为与成人相近的P1-N1-P2波[4]；P1-N1-P2也受刺激声的物理性质如频率、声强等影响，可用复合声(如言语)刺激[4, 7]。由于检查过程中要求患儿保持清醒和注意被转移状态，一般选择6岁及以上的儿童或小于6岁但配合好的儿童做检查[7]。

MMN由Näätanen于1978年发现并报道，是在一系列重复的、性质相同的“标准刺激”中具有任何可辨别差异的“靶刺激”诱发的脑电反应，用靶刺激诱发的波减去标准刺激诱发的波后潜伏期在200 ms左右的负波，即为MMN[2, 7]。MMN反映听觉皮层对刺激变化的注意前处理能力。它的出现说明受试者辨别了刺激变化，其潜伏期反映大脑判断刺激特征是否发生改变所需的最短时间。由于MMN来源于皮层，与听觉感知联系紧密，反映皮层的听感知处理能力，并且MMN不受注意力影响，不需要患儿对声音作出反应，在睡眠中的儿童也能被记录到；且MMN在出生后即可诱出[8]；婴幼儿及小龄儿童的觉醒状态和成熟度对MMN的影响小[4, 7]；而且该负波可以用复合声音如言语声诱发，所以MMN可用于评估听觉中枢言语处理能力，并适用于所有儿童，特别是对中枢系统主观评估比较困难的婴幼儿和小龄儿童、昏迷患儿的研究有重要意义。

N2b-P3b(P300) 是受试者主动辨认“靶刺激”时在其头皮记录到的潜伏期约为300 ms左右的最大正性波[2]。N2b-P3b与认知过程密切相关，目前主要用于对高级脑功能(注意、记忆等)的评定和对大脑功能成熟性的早期评定。因该检查需要被检查者的主动配合辨认“靶刺激”，仅能用于年龄较大并且能配合检查的儿童。有报道P300用于注意缺陷多动障碍患儿、自闭症、精神病、学习能力、数学认知等的研究[9, 10]。

N400由Kutas等于1980年发现并报道，在令被试者阅读的句子中，25% 句子的最后1个词与其前的语境不同，即该尾词为歧义词，它诱发出一个潜伏期在400 ms左右的负波，即N400[7]。N400反映语言加工过程，可用于了解大脑语言加工的机制。但由于也需要被检查者的主动配合，在患儿中应用比较困难。

2 ERP在儿童的应用

2.1 听阈评估 与听性脑干反应(ABR)相比，P1-N1-P2可检测更长的听觉通路，反映听觉通路皮层水平对刺激声信号的反应，听神经病的患儿ABR检查异常，但若中枢处理正常， 则P1-N1-P2可诱出。因此，P1-N1-P2可用于听神经病的诊断和评估[11]。而P1-N1-P2对肢体轻微活动产生的噪声耐受性强，可以在儿童中稳定出现[12]，听阈评估比ABR更为准确[13]，并且可以用持续时间较长的刺激和刺激间隔诱出[7, 13]，可用自由声场言语声刺激，因此，可用于儿童助听后的言语声的听阈评估，并且可与MMN结合，评估患儿对不同言语声的分辨能力，可能为助听效果评估的理想电生理方法[4, 11]。Rance等[11]对18名听神经病儿童用舒适聆听级纯音和言语信号诱发ERP，发现ERP的出现与言语感知率一致性好，出现ERP的儿童言语感知率平均为60%，没有出现ERP的儿童言语感知率很差，平均不到10 %，并且儿童ERP的出现与助听器开机后的言语感知率和增益作用密切相关。因此，ERP检查可用于评估听神经病患儿的言语感知，预估患儿的助听效果，可能成为预测儿童听觉感知能力的新的客观手段。Singh等[14]报道有80%～85%的人工耳蜗植入效果好的患儿助听后能记录到MMN，而效果差者只有15%～20%的能记录到。Lonka等[3]报道人工耳蜗植入者开机后言语辨别功能和MMN的出现率同步提高，认为诱出MMN是人工耳蜗植入后语言感知的一个早期指标。所以，MMN可以用来评价幼儿人工耳蜗植入后听皮层的功能状态的变化情况，有可能成为临床评价人工耳蜗植入患儿助听听阈的重要手段。

2.2 评估中枢听觉处理 Näätanen[15]认为MMN与听者怎样感知、感知到什么有关，可能对诊断听力障碍有帮助。Bauer等[16]对13名中枢听觉处理障碍(central auditory processing disorders, CAPD)患儿的病例行对照研究发现，CAPD的患儿比正常对照组儿童MMN诱出率偏低，且CAPD评分越差，MMN诱出率越低。Leppanen等[17]报道有CAPD遗传风险婴儿的中枢听处理功能与对照组不同，刺激声持续时间差别大时两组都能记录到MMN，持续时间差别小时对照组能诱出MMN，患儿组则无MMN。说明有CAPD遗传风险的婴儿对言语声持续时间的精确辨别能力下降，提示可用MMN检查诵读困难者听处理功能状态。

儿童自闭症常被认为存在听觉处理障碍[18, 19]。Sokhadze等[18]报道自闭症患儿P1-N1-P2和MMN潜伏期延迟，提示自闭症患儿有注意前处理障碍，并建议可用ERP作为自闭症患儿的疗效的评估指标。Dunn等[19]研究发现自闭症患儿在非注意状态的MMN幅度明显下降；在注意状态下可引出MMN，但变异大且与正常儿童不同，进一步支持自闭症患儿存在听觉处理障碍，并且对言语辨认的机制不同。因此，认为MMN可用于自闭症的研究，对进一步明确其发生机制可能有重要意义。

2.3 听觉中枢发育评估 MMN是人类可记录到的最早存在的事件相关电位(ERP)成分[8, 20]。Tanaka等[8]报道35到48周的新生儿可诱出与成人相近的MMN波，并且在36～37周潜伏期最短。临床发现有中枢功能损害可能的患儿，MMN潜伏期延长。Kraus等[21]认为利用MMN可以尽早发现妨碍正常言语感知的听皮层发育障碍所致的言语发育迟缓。因此，MMN是评价新生儿听觉认知能力和中枢发育状态的有用的客观手段[8]。

学龄期的腭裂儿童常有语言获得和使用障碍，可能与中枢发育障碍有关。Cheour等[22]比较了9名腭裂和9名正常新生儿用纯音诱发的MMN，发现正常新生儿MMN均能诱出，但腭裂新生儿诱出率仅为33.3%，并且腭裂新生儿对变异刺激反应平均振幅比正常新生儿明显低下。因此，MMN可能为出现中枢认知障碍症状前的一个很好的客观指标，可用于早期评估高风险的患儿，以便进行必要的干预及早期康复治疗。

2.4 昏迷患儿预后评估 由于MMN的检查不需患者的主动配合，睡眠中也能记录到MMN，所以有学者将MMN用于昏迷患者的研究。Luaute等[23]对365名昏迷患者行听觉ERP检测，结果显示诱出MMN则预示着患者能清醒的可能性大，如果结合其他一些昏迷早期恢复的临床表现如瞳孔反射等，对预后的判断更准确。Fischer[24]对128名昏迷患者和52名正常对照者行听觉ERP检测发现，昏迷患者的MMN和N1波幅偏低；33名患者能诱出MMN，84名患者能诱出N1，其中30名有MMN的患者和70名有N100的患者能在短期内苏醒。因此，P1-N1-P2和MMN能够较早用于判断昏迷患者能否苏醒。

2.5 其他 ERP在儿童的其他应用有精神病患儿评估[25]、智力评估、听觉训练效果与神经可塑性的评估[26]等。

3 小结与展望

ERP 是探索儿童大脑功能的重要的电生理手段，可以用于儿童听阈评估，特别是对听神经病患儿以及助听后听阈的客观评估有着重要的意义；能反映儿童听觉中枢处理和听觉中枢发育情况，对进一步明确听觉中枢处理疾病如CAPD、自闭症等的发病机制以及早期评估高风险患儿有重要的临床意义，并且可能应用于人工耳蜗术前听皮层的评估及与人工耳蜗植入效果间相关性研究，对进一步明确人工耳蜗合适患儿的选择和人工耳蜗开机后听皮层指标的监测均有临床价值。MMN可在昏迷的患儿诱出，对昏迷预后评估有较好的特异性，进一步的深入研究可能为临床上判定昏迷患儿能否苏醒提供早期客观指标；P300和N400用于智力评估和音乐练习效果等大脑高级处理的研究，对进一步认识儿童听觉中枢处理的机制可能有重要意义。但由于P1-N1-P2需要患儿被动配合(看电影等转移注意力)，N2b-P3b及N400需要主观主动配合，仍难以在患儿中推广应用，目前MMN主要用于群体研究，难以应用于个体研究[7]。并且ERP测试时间一般较长，部分患儿难以耐受长时间清醒状态下的检查，大大限制其在临床的应用。目前ERP各成份的起源及其机制仍不完全明确，也限制了ERP的临床应用价值。

进一步的研究首先要明确ERP的起源及其机制。近年来，多导联ERP的发展[1, 6]，使源定位更为准确，结合功能性磁共振，可进一步认识ERP机制和各波的神经起源，深入研究听觉皮层发育过程、听觉中枢疾病的机制[27]。ERP要在临床应用，个体检测结果必须稳定可靠，因此，ERP的个体研究[6, 28]也将越来越受重视。

1 Nelson CA, McCleery JP. Use of event-related potentials in the study of typical and atypical development[J]. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2008,47:1 252.

2 王玉平, 董王. 事件相关电位的研究进展及临床应用[J]. 中国康复理论与实践, 2004,10:287.

3 Lonka E, Kujala T, Lehtokoski A, et al. Mismatch negativity brain response as an index of speech perception recovery in cochlear-implant recipients[J]. Audiol Neurootol, 2004,9:160.

4 Purdy SC, Kelly AS. Cortical auditory evoked potential testing in infants and young children[J]. The New Zealand Audiological Society Bulletin, 2001,11:16.

5 Ferree TC, Luu P, Russell GS, et al. Scalp electrode impedance, infection risk, and EEG data quality[J]. Clin Neurophysiol, 2001,112:536.

6 Ha KS, Youn T, Kong SW, et al. Optimized individual mismatch negativity source localization using a realistic head model and the Talairach coordinate system[J]. Brain Topogr, 2003,15:233.

7 韩德民, 主译. 临床听力学[M].北京: 人民卫生出版社,2006. 324～344.

8 Tanaka M, Okubo O, Fuchigami T, et al. A study of mismatch negativity in newborns[J]. Pediatr Int, 2001,43:281.

9 杨庆南. 注意缺陷多动障碍儿童听觉事件相关电位的正性波分析[J].中国神经精神疾病杂志,2008,34:474.

10 韩娟, 时俊新. 汉语阅读障碍儿童听觉认知事件相关电位研究[J]. 中国妇幼保健, 200,23:4 415.

11 Rance G, Cone-Wesson B, Wunderlich J, et al. Speech perception and cortical event related potentials in children with auditory neuropathy[J]. Ear Hear, 2002,23:239.

12 Pasman JW, Rotteveel JJ, de Graaf R, et al. Detectability of auditory evoked response components in preterm infants[J]. Early Hum Dev, 1991,26:129.

13 Hyde M. The N1 response and its applications[J]. Audiol Neurootol, 1997,2:281.

14 Singh S, Liasis A, Rajput K, et al. Event-related potentials in pediatric cochlear implant patients[J]. Ear Hear, 2004,25:598.

15 Näätanen R. Mismatch negativity (MMN): perspectives for application[J]. Int J Psychophysiol, 2000,37:3.

16 Bauer P, Burger M, Kummer P, et al. Correlation between psychometric tests and mismatch negativity in preschool children[J]. Folia Phoniatr Logop, 2009,61:206.

17 Leppanen PH, Guttorm TK, Pihko E, et al. Maturational effects on newborn ERPs measured in the mismatch negativity paradigm[J]. Exp Neurol, 2004,190:91.

18 Sokhadze E, Baruth J, Tasman A, et al. Event-related potential study of novelty processing abnormalities in autism[J]. Appl Psychophysiol Biofeedback, 2009,34:37.

19 Dunn MA, Gomes H,Gravel J. Mismatch negativity in children with autism and typical development[J]. J Autism Dev Disord, 2008,38:52.

20 Cheour M, Leppanen PH,Kraus N. Mismatch negativity (MMN) as a tool for investigating auditory discrimination and sensory memory in infants and children[J]. Clin Neurophysiol, 2000,111:4.

21 Kraus N，Cheour M. Speech sound representation in the brain[J]. Audiol Neurootol, 2000,5:140.

22 Cheour M, Ceponiene R, Hukki J, et al. Brain dysfunction in neonates with cleft palate revealed by the mismatch negativity[J]. Clin Neurophysiol, 1999,110:324.

23 Luaute J, Fischer C, Adeleine P, et al. Late auditory and event-related potentials can be useful to predict good functional outcome after coma[J]. Arch Phys Med Rehabil, 2005,86:917.

24 Fischer C,Morlet D,Giard M.Mismatch negativity and N100 in comatose patients[J]. Audiol Neurootol, 2000,5:192.

25 周振和. 儿童少年期精神分裂症患者汉语句子事件相关电位 N400特征研究[J]. 新乡医学院学报, 2007,24:226.

26 Kujala A, Huotilainen M,Uther M. Plastic cortical changes induced by learning to communicate with non-speech sounds[J]. Neuroreport, 2003,14:683.

27 Orekhova EV, Stroganova TA, Prokofiev AO, et al. The right hemisphere fails to respond to temporal novelty in autism: evidence from an ERP study[J]. Clin Neurophysiol, 2009,120:520.

28 Marco-Pallares J, Grau C,Ruffini G. Combined ICA-LORETA analysis of mismatch negativity[J]. Neuroimage, 2005,25:471.