卡维地洛预防性应用对肺动脉高压致右心衰竭幼鼠血流动力学、右心室功能及血浆 B型脑钠肽的影响*

梁 芳,安金斗

郑州大学第一附属医院儿科郑州 450052

#通讯作者,男,1962年2月生,本科,教授,研究方向:儿童心血管疾病,E-mail:an jindou@zzu.edu.cn

第 3代非选择性 β受体阻滞剂卡维地洛全面阻滞 β受体,同时阻滞 α1受体,能改善心肌血流灌注,增强心肌收缩力,在治疗成人心力衰竭(心衰)方面临床上已有应用[1]。作者观察了心衰形成前预防性应用卡维地洛对肺动脉高压致右心衰幼鼠血流动力学及血浆B型脑钠肽(BNP)的变化,探讨预防性应用卡维地洛减缓肺动脉高压幼鼠右心衰竭形成和发展的可能性。

1 材料与方法

1.1 动物分组 44只SD幼鼠,体质量 70～100 g,雌雄不拘,购自河南省实验动物中心。Ⅰ:随机取18只幼鼠。模型1组(M 1组)10只,按Dalla Libera等[2]的方法以 30mg/kg的剂量腹腔一次性注射 10 g/L野百合碱溶液诱发肺动脉高压,至 4周形成右心衰模型。正常对照1组(N1组)8只,同法给予等体积生理盐水。4周后测定幼鼠血流动力学指标与右心功能。Ⅱ:余 44只随机分为 3组,模型 2组(M2组,8只)和卡维地洛组(C组,10只)同上建立右心衰模型,C组于腹腔注射 10 g/L野百合碱溶液后2周给予卡维地洛4周,3.5 mg/(kg·d)。正常对照2组(N2组,8只)仅给予等体积生理盐水。6周末同上测定幼鼠血流动力学指标、右心功能及血浆BNP水平。

1.2 血流动力学和右室功能检测 各组幼鼠分离右侧颈静脉,测量中心静脉压(pCV)、右心室收缩压(pRVS)与右心室压最大上升速率(+RVdp/dt)。分离左侧颈动脉,测量平均主动脉压(pMA)与左心室压最大上升速率(+LVdp/dt)。取出心脏,分别称取左心室、右心室与室间隔质量,计算右心室与左室加室间隔的比值,即右心室肥厚指数[RV/(LV+S)],同时计算左心室与体质量的比值(LV/BW)。

1.3 血浆BNP测定 抽取实验Ⅱ结束时幼鼠血液2m L,注入含有Na2-EDTA和抑肽酶的试管中混匀,迅速4℃3 000 r/min离心10 min,取血浆,用ELISA法测定BNP浓度,操作按试剂盒(上海普洛麦格公司)说明进行。

1.4 统计学处理 使用SPSS 13.0对数据进行处理。对M1组和 N1组幼鼠血流动力学与右室功能指标的比较采用两独立样本t检验,对M2组、C组和N2组幼鼠血流动力学与右室功能指标及血浆BNP水平的比较行单因素方差分析,两两比较采用LSD-t检验,检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 4周末 2组幼鼠血流动力学和右室功能的变化 见表1。

表1 4周末 2组幼鼠血流动力学和右室功能变化

2.2 6周末各组幼鼠血流动力学、右室功能指标及 血浆BNP水平比较 见表2。

表2 6周末各组幼鼠血流动力学、右室功能指标及血浆 BNP水平比较

3 讨论

慢性肺动脉高压致右心衰在小儿常见于大型室间隔缺损、动脉导管未闭、完全性房室间隔缺损和完全性肺静脉异位引流等疾病的合并症。近年来已逐步认识到右心室功能对维持血流动力学的重要性,但有关 β受体阻滞剂减缓肺动脉高压致幼鼠右心衰进展的研究还较少。

该实验通过注射野百合碱引起肺动脉血管内皮细胞不可逆的损伤和后继的炎症反应[3],导致肺血管重塑及肺动脉高压,最终形成右心衰,4周后幼鼠出现pCV和 pRVS升高,说明右心压力后负荷增加,间接反映了肺动脉压的增高,+RVdp/dt降低,说明心肌收缩性下降,右室心肌出现失代偿,RV/(LV+S)升高,说明右心肥厚明显,而左心室质量和血流动力学指标无明显异常,说明右心衰模型建立成功。

卡维地洛是阻滞 β1受体、激动 β2受体且具有扩血管功能的新一代 β受体阻滞剂[4],并且可逆转α1受体激动导致的血管收缩和后负荷的增加,抑制心肌的肥厚[5]。该实验中,作者于右心衰前即给予卡维地洛3.5 mg/(kg·d),结果显示,pCV和pRVS下降,心脏压力后负荷减轻,表明提前应用较小剂量卡维地洛可减缓肺血管收缩和右心压力负荷增加的进程,延缓右心衰的发生。

心室重构是心衰发展的主要机制之一。该实验中给予卡维地洛的右心衰幼鼠 +RVdp/dt增加,说明心肌顺应性增加,改善了心肌功能。在右心室重构中卡维地洛可能一方面抑制凋亡和缺血引起的细胞减少,另一方面抑制胶原纤维的沉积逆转心室肥厚;还可能通过对心肌兰尼碱受体/钙释放通道的调节,抑制Ca2+的渗漏,进而提高心脏功能并有效抑制心室重塑[6]。此外,该研究结果还显示,应用卡维地洛的右心衰大鼠RV/(LV+S)降低,说明右心肥厚有所减轻,可能是由于卡维地洛阻止儿茶酚胺对心肌直接的刺激增生作用,以及同时抑制 β2和 α受体从而阻滞儿茶酚胺通过这 2个受体对心肌的刺激[7]。在右心衰形成前 2周即开始用药,能延缓心衰的形成和恶化,还可能与卡维地洛的心脏保护作用有关。文献[8]显示,卡维地洛具有抗氧化和清除氧自由基的特性,可能在缺血和嗜中性粒细胞介导的组织损伤中对心脏提供保护作用。

近年来研究[9]认为BNP可作为反映右心衰严重程度的指标。该实验中卡维地洛可以降低血浆BNP浓度,心衰前用药甚至可以使其恢复至接近正常水平,表明右心衰有所好转,卡维地洛对肺动脉高压致右心衰有一定的治疗作用。

总之,预防性应用卡维地洛能减缓肺动脉高压所致幼鼠右心衰的形成和发展。关于其具体机制,还需要进一步的考证,临床应用还需大规模的实践验证。

[1]Waagstein F,Bristow MR,Swedberg K,etal.Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy [J].Lancet,1993,342(8 885):1 441

[2]Dalla Libera L,Ravara B,Angelini A,et al.Beneficial effects on skeletalmuscle of the angiotensinⅡtype 1 recep tor b locker irbesartan in experimental heart failure[J]. Circulation,2001,103(17):2 195

[3]Campian ME,Hardziyenka M,Michel MC,et al.How valid are animalmodels to evaluated treatment for pu lmonary hypertension[J].Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol,2006,373(6):391

[4]李小蓓,王礼琛.β受体阻滞剂治疗心衰的研究进展[J].海峡药学,2006,18(4):1

[5]Qvigstad E,Sjaastad I,Bφkenes J,etal.Carvedilol blockade ofα1-andβad renoceptor induced inotropic responses in ratswith congestive heart failure[J].Eur JPharmacol, 2005,516(1):5l

[6]李荣,易岂建,钱永如,等.卡维地洛对心力衰竭时兰尼碱受体的作用[J].中华儿科杂志,2005,43(8):603

[7]Wei S,Chow LT,Sanderson JE.Effect of carvedilol in comparison with metoprolol on myocardial collagen postinfarction[J].J Am Coll Cardiol,2000,36(1):276

[8]Nagaya N,Ando M,Oya H,etal.Plasmabrain natriuretic peptide as anon-invasivemarker for efficacy of pulmonary thromboendarterectomy[J].Ann Thorac Surg,2002,74(1):180

[9]Bristow MR.Mechanism of action ofβ-blocking agents in heart failure[J].Am JCardiol,1997,80(11A):26L