福辛普利对糖尿病肾病的临床治疗

胡瑞钺，寇 光，徐小红

（1.江西省人民医院，江西南昌 330000；2.江西省新建县人民医院药剂科，江西新建 330000）

糖尿病肾病（DN）是糖尿病最常见的微血管并发症，也是糖尿病致残和致死的主要原因之一。DN临床上早期表现为肾小球滤过率升高，随后出现微量清蛋白尿，一旦出现明显蛋白尿，病情将不断发展，直至肾衰竭。在DN早期，及时有效地减少尿清蛋白，是逆转和延缓DN发生和发展的关键。本文将探讨血管紧张素转换酶制剂（ACEI）在糖尿病肾病方面的应用。

1 福辛普利对糖尿病肾病的作用机制

导致早期DN的主要原因是肾小球内“三高”，即高滤过、高压力及高灌注使尿清蛋白排泄率（UAER）增高。ACEI和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）对早期DN的保护机制在于这些药物能降低血管紧张素对血压和肾小球血液动力学的影响，降低小球跨膜压；阻断血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）对肾小球内皮细胞的促增殖及系膜基质的沉积作用，防止肾小球肥大及纤维化，减少DN患者的UAER，减缓肾小球滤过率（GFR）下降的速率[1-2]。福辛普利是新一代含膦酸基的ACEI，与一般ACEI相比，福辛普利具有优秀的药代动力学特征，谷峰比值高，每日1次即可维持较好的疗效，它可同时从肾脏和肝肠排泄，对于肾功能减退的老年患者也不易发生药物蓄积[3-7]。

2 福辛普利对糖尿病肾病的临床疗效

2.1 福辛普利联合罗格列酮治疗早期糖尿病肾病

我国河南省某医院将2型糖尿病早期肾病患者80例 ，随机分为对照组40例，给予福辛普利10 mg/d；治疗组40例，给予罗格列酮4 mg/d+福辛普利10 mg/d，疗程为3个月。结果显示，治疗组治疗后尿清蛋白明显下降，比对照组治疗后尿清蛋白下降明显，两组治疗后比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。罗格列酮竞争性激活过氧化物酶体繁殖活化受体γ，调节胰岛素反应性基因的转录，增强外周组织和肝脏对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗明显，明显改善2型糖尿病患者的代谢紊乱[8]；通过改善内皮细胞功能，改善血管通透性，减少尿微量清蛋白（AIB）的排出[9]；同时罗格列酮还通过抗高血压、改善炎症反应和动脉粥样硬化而起到保护肾脏的作用[10]。研究表明，ACEI治疗早期糖尿病肾病除降低血压、改善肾灌注外还有在血压非依赖性肾保护的机制：①改善肾血流动力学，降低肾小球内压，减少蛋白尿；②抑制系膜细胞增殖，减少细胞外基质沉积，延缓肾小球硬化；③阻止肾小球滤过膜电荷和结构屏障异常，降低滤过膜的通透性；④维持肾脏调节水钠平衡的功能；⑤）增加胰岛素敏感性，改善慢性肾衰竭胰岛素抵抗现象和糖代谢异常；⑥抑制脂质过氧化，阻断氧化糖基化过程；福辛普利是长效、肝肾双通道排泄药物，与罗格列酮联合应用比单用福辛普利更能有效地减少2型糖尿病AIB，提示罗格列酮具有增强协同福辛普利对肾脏保护作用，同时具有良好的安全性和耐受性，可以更好地延缓糖尿病肾病的进展。

2.2 福辛普利联合低分子肝素治疗高血压糖尿病肾病

研究表明，随机将糖尿病肾病患者分为两组，对照组给予福辛普10 mg/d，治疗组在对照组的基础上加用低分子肝素钙4000 IU，皮下注射，1次/d，连用4周。结果显示，治疗后两组血压显著下降，肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）均明显改善，但治疗组较对照组改善更显著（P＜0.05）。治疗后两组24 h 尿清蛋白均显著下降（P＜0.05，P＜0.01） ，血尿酸显著下降 （P＜0.01），其中治疗组较对照组24 h尿清蛋白、β2-MG明显降低。在糖尿病肾病的治疗中控制高血压，降低尿蛋白对延缓肾功能衰竭极为重要，大量的蛋白尿是糖尿病进行性肾损害的主要危险因素，肾小球性蛋白尿主要是由于滤过膜的损害和所带电荷的改变以及血流动力学的改变所致，而持续大量蛋白尿造成和加重肾小管细胞损害引起细胞因子分泌，进而间质纤维化及肾小球硬化，是影响肾小球预后的重要因素[11]。糖尿病状态下肾素-血管紧张素系统（RAS）的活性明显增高，而RAS活性升高对DN的发生、发展有重要作用。ACEI可抑制全身和局部的血管紧张素转换酶的活性，血管紧张素Ⅱ生成减少，产生全身血管和肾小动脉的扩张作用，使血压下降。福辛普利（Losartan）作为一种ACEI抑制剂，主要是抑制血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ的转化，从而阻断其生物学效应，降低由血管紧张素Ⅱ介导的作用；扩张肾小球出球小动脉，降低肾小球内压，改善高灌注、高滤过[12]及改善肾小球滤过膜的选择性大孔的通透性，而减少尿蛋白排泄[13]。糖尿病肾病常有不同程度的高凝状态，加上高血糖、高血脂和血小板高黏附和聚集，会使血液黏滞性增加，血流缓慢，易引起微血栓形成，导致肾单位损伤，加速肾小球硬化。低分子肝素通过抗凝作用，改善DM血液流变性及肾脏微循环，延缓肾小球硬化，同时低分子肝素可以延长部分凝血酶时间，使肾内的循环阻力减少，有效循环血流量增大，改善肌肝清除率[14]。低分子肝素与福辛普利联合治疗糖尿病肾病，不仅能改善患者高凝状态，降低血黏度，减轻蛋白尿，而且能降低肾小球内“三高”现象，改善胰岛素抵抗，两者在作用机制上既互补又协同，从而减轻DN肾小球高滤过状态和细胞外基质过度聚积，延缓肾小球硬化。在治疗的过程中，未出现使用低分子肝素而引起的凝血功能障碍，福辛普利是肝肾双通道清除药物，对肾功能不全或老年患者无体内蓄积作用，两者合用无明显不良反应，肝肾功能稳定，是较好降低蛋白尿和肾脏保护的药物，具有良好的安全性和耐受性。

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