贴剂的研究进展

殷文娟 江苏省昆山市中医医院（215300）

贴剂的研究进展

殷文娟 江苏省昆山市中医医院（215300）

本文介绍了国内外透皮贴剂的研究近况，综述了贴剂在基质、促进药物渗透的新方法和技术、粘着力测定等方面的最新进展，突出了这种新剂型的优势和广阔的市场前景，给我国经皮给药制剂研究提供一定的参考和建议。

贴剂；基质；透皮促进；粘着力测定

经皮给药系统（Transdermal drug delivery system，TDDS）是一种研究得较为广泛的给药系统，是指在皮肤或黏膜表面给药，使药物以恒定速度（或接近恒定速度）通过皮肤各层或黏膜，进入体循环，产生全身或局部治疗作用的新制剂，其给药剂型一般为贴剂（Patch）。

透皮贴剂系指可粘贴在皮肤上，药物经皮肤吸收产生全身或局部治疗作用的薄片状制剂。透皮贴剂的优势在于去除了肝脏的首过清除效应，避免了药物化学与生物效应对于胃肠道的刺激，降低或避免副作用的发生，而且由于药物的靶向性较好，药物的使用剂量也大为减少，病人使用也较方便。本文就贴剂的基质、促进渗透的方法、检测项目、临床应用等方面研究进展作一综述。

1 贴剂的基质

贴剂常用压敏胶基质，是经皮吸收系统中的关键材料。是指在轻微压力下即实现粘贴，同时又容易剥离的一类胶粘材料，从而保证释药面与皮肤紧密接触、药库和控释作用。高分子材料的分子量及分子量分布、结晶与结晶度、交联度、玻璃化转变温度对药物的透皮吸收有重要影响。一般根据药物在压敏胶基质中的溶解度、分散系数和渗透系数来选择各种压敏胶[1]。

1.1 聚异丁烯类压敏胶基质 聚异丁烯作为压敏胶的主要成分，为无定形线性聚合物，性能稳定，耐热耐水，抗老化性好，而且此类压敏胶还有基质成分安全无毒、药物包容量大、释药性能独特、粘度可控、基质性能稳定、可规模生产的优势[2]。目前多由透皮制剂的生产厂家自行配制，这种压敏胶可以采用不同配比的高、低分子量聚异丁烯为原料．经常加一些增黏剂、增塑剂、填料或稳定剂制成。低分子量的聚异丁烯有增黏、改善柔韧性和润湿性的作用，高分子量的聚异丁烯则有较高的剥离强度和内聚强度。在吲哚美辛贴膜[3]的研究中，陆晓和等就使用高、低相对分子质量聚异丁烯混合基质，在该类贴片中，大多以压敏胶基质作为药物贮库，同时也作胶粘之用。

1.2 聚丙烯酸酯类压敏胶基质 聚丙烯酸酯压敏胶具有良好的耐寒性、耐热性，性质稳定，无公害。这类压敏胶广泛地应用于经皮吸收贴剂，经过结构改造后，可以大幅度提高药物的溶解度，并具有易扩散性等优点。由不同结构的单体共聚可得到理想的成品。这些单体有不同的玻璃化温度。丙烯酸酯类压敏胶主要有溶液型和乳剂型两类。溶液型压敏胶一般由30 %～50 %的丙烯酸酯共聚物及有机溶剂组成，反应混合物含不饱和烯烃丙烯酸单体，胶层无色透明。乳剂型压敏胶是各种丙烯酸酯单体以水为分散介质进行乳液聚合后加入增稠剂和中和剂等而得到的产品，对热、紫外线稳定，无有机溶剂污染，但耐水耐湿性差。

关键组分的丙烯酸共聚物一类是玻璃化温度（Tg）较低并具有柔软性的丙烯酸酯类（如丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸丁酯），用于提高压敏胶的黏附性；另一类是Tg较高并具有硬性的醋酸乙烯，其作用是提高压敏胶的内聚力，官能团单体（提供极性如丙烯酸），用于化学交联以改进内聚力。有些专业公司可以根据制剂设计人员的要求制作特殊皮肤用的压敏胶。国外一些著名的胶粘剂公司如3M公司、Cori-um公司都已合成提供以聚丙烯酸酯．聚异丁烯、聚苯乙烯或EVA共聚物为骨架的接枝共聚物，在骨架中，挂接上羟乙基（HEA）或乙基吡咯烷酮以控制载药量，丙烯酸异辛酯的接枝共聚物形成的大分子，可增强骨架强度[4]。

这类压敏胶对极性的高能表面基材亲和性较好，而对聚乙烯和聚酯等低能表面基材则不能很好地润湿，可加入丙二醇等润湿剂改善。丙烯酸压敏胶广泛应用于贴剂的制备中。如邱琳[5]等人以聚丙烯酸酯压敏胶为基质制备的川芎嗪贴剂在临床上广泛用于治疗心脑血管疾病，提高了川芎嗪临床作用的发挥。

1.3 硅橡胶压敏胶基质 系低分子量硅树脂与线型聚二甲基硅氧烷流体经缩合而成的聚合物，既是黏性调节成分又是内聚强度调节成分，但黏着力较小，生产的关键是基材的表面处理和防黏纸的选择。为增加硅橡胶压敏胶基质的载药量，有时需要加入pH调节剂以改变基质的pH 值或加入高分子化合物增加药物在基质中的溶解度。加入交联剂可改变硅橡胶压敏胶基质的柔韧性和内聚强度[6]。

1.4 硅酮压敏胶基质 硅酮压敏胶（silicone PSA）是硅酮的二级结构与其三级结构树脂的缩合反应产物。优缺点：硅酮压敏胶人体应用安全，但价格较昂贵，这种胶较柔软，没有橡皮膏硬，剥离效果略逊于橡皮胶，所以，若用其剥离角质层效果较差。但是，反复使用黏性损失不大。本品对大多数药物溶解度不大，但扩散性好。国外市场上已有各种规格的硅酮压敏胶出售，常用的有：含胺药物适合性的硅酮压敏胶（BIO-PSA Q7-2920）和不适于含胺药物的硅酮压敏胶（Dow Coming 355医用压敏胶）。根据用户需要可以用适当溶剂来调节固体成分的初黏性[4]。

2 促进药物渗透的方法

经皮给药的最大屏障是皮肤，所以药物要穿透皮肤起到预防或治疗作用，都要求药物有一定的透皮速率。一般情况下仅有极少数药物才能够奏效，大部分药物的透皮速率都满足不了治疗要求。因此，提高药物的透皮速率是开发经皮给药系统的关键。

2.1 透皮吸收促进剂 它是指能渗透进入皮肤并降低药物通过皮肤阻力的材料。常用的促进剂有二甲基亚砜，月桂氮酮，有机溶剂（如乙醇、丙二醇），脂肪酸及脂肪醇（如油酸），表面活性剂（如普朗尼克、十二烷基硫酸钠、吐温-80）等。目前，促透剂的研究不仅仅局限于化学品，正逐渐转向天然产物和生物合成产品。研究还发现木瓜蛋白酶（papain）、壳聚糖（Chitosan）等在不同的条件下也有不同的促渗效果。近年研究认为氮酮促渗作用强，有效浓度低，性质稳定，毒性低，无副作用，可广泛用于透皮吸收制剂中。还发现中药透皮吸收促进剂具有效果好，副作用小等优点，目前正日益受到人们重视，比如在萜类、生物碱、内酯中都发现了很多中药透皮吸收促进剂。有报道以肉桂提取物与另一芳香物提取物制得的C2-中药促渗剂，其作用比氮酮起效快[7]。透皮吸收促进剂配合使用有协调作用的，合用既可减少促进剂的使用量，降低不必要的毒副作用，又可使主药量少而效倍[8]。

2.2 离子导入法 该法是利用直流电（通常＞500mA/cm）将带电或中性药物粒子经电极导入皮肤，从而进入血液循环。该法特别适合于肽和蛋白质的透皮给药和那些用透皮促进剂难以奏效的药物。它能解决被动扩散机制下难以透过皮肤的一些药物的经皮给药问题，如：水溶性药物、离子型药物、肽类及蛋白质大分子药物等，并具有较被动扩散促渗能力强、可控释及可与生物传感器配合使用等优点。Manebe等研究发现离子导入能使皮肤屏障上的孔道扩大或生成新的孔道，从而对非离子型亲水性药物起到促渗作用。

2.3 电穿孔法 电穿孔是采用瞬时的高电压脉冲电场在细胞膜等脂质双分子层中形成暂时的、可逆的亲水性孔道而增加细胞及组织膜的渗透性的过程。此技术可以显著促进亲水性大分子药物的经皮促透，目前电穿孔技术在研制或应用的主要药物有：促黄体生成释放激素（LHRH）、芬太尼、肝素、钙黄绿素、低聚核苷酸等，证实了大分子药物电穿孔经皮给药的可行性。

2.4 超声导入法 超声波导入是在超声波的作用下，通过空化效应、对流转运、机械作用和热效应等机制将药物分子透过皮肤或进入软组织的过程。影响超声导入的因素主要是超声波本身，包括其频率、强度、应用时间和程序等。此法还不成熟，有很多问题有待解决。

2.5 激光技术 一定强度的激光照射在靶材料表面，随之产生高振幅的压力波。它的属性取决于激光的特性（波长、脉冲时间、光强度）和靶材料的光机械特性。其作用于药库中的药物分子，促使其高效地透过皮肤。

2.6 微针透皮释药技术 这是一种可靶向皮肤特定层的微观注射释药方法，是结合皮下注射器与透皮贴片优点的新颖双释药方法，在药物传递过程中不会产生疼痛。此种释药方法最主要的优点是随时可以调节或终止给药，尤其对调节胰岛素或镇痛药剂量大小特别有效。微针制剂走入市场还需进一步解决以下问题：如何确保包有药物层的微针在插入皮肤时不会被蹭掉，如何保证空心微针不会被堵塞，如何加强微针阵列的可重复利用性等[9]。

2.7 穴位给药 穴位透皮给药是将药物制成一定剂型，作用于某些穴位，利用药物对穴位的刺激作用和药理作用，从而达到调整机体和治疗疾病的方法。穴位透皮给药是以中医经络学说为依据的一种古老的治病方法，具有简、便、廉、验的特点。神阙为穴位透皮给药中常用的穴位，表皮层非常薄，且脐下无脂肪组织，脐周围静脉网与神经分布丰富，因此渗透强、快，药物易于穿透、弥散而被吸收。脐疗的适应证相当广泛，涉及儿科、内科、妇科、五官科、急诊科等。刘建平等研究了不同穴位氨茶碱贴剂经皮吸收的作用差异，试验结果表明肺俞和膻中穴给药有利于氨茶碱经皮吸收[10]。

3 贴剂的粘着力测定[11]

除了性状、赋型性试验、体外释放度测定、皮肤刺激性试验外，新产品常需要做贴剂的稳定性试验，如剥离粘贴试验和防粘层剥离力的测定，这也是政府对其市场应用的要求质量检测的内容。

3.1 初粘力测定 用经典的滚球法将钢球从斜面被动滚下，测经过放在水平位置上的胶表面。滚出的距离和黏贴性为负相关。

3.2 持粘力测定 将贴剂黏性表面粘贴于垂直放置的试验板表面，下面留出一段，在此段沿垂直方向悬挂一定质量的砝码，记录贴剂滑移直至脱落的时间及在一定时间内的位移距离。

3.3 剥离强度测定 将贴剂黏性表面粘贴在试验板表面，水平放置，沿水平或者垂直方向以一定速度剥离，记录剥离过程中的力，按照国家标准，是指在规定条件下，使胶接试样分离时单位宽度所能承受的负荷，用kN/m表示。

4 展望

近年来经皮给药制剂发展迅速，贴剂的研究也取得了较大的突破。它以其独特的优势，越发受到医药行业的重视。2005年版药典已收载了雌二醇缓释贴片、吲哚美辛贴片的标准要求，并制定了贴剂黏附力测定法。目前，我们已经研制出简单、实用、疗效好、生产工艺易于掌控的贴剂，获取了更高的社会效益和经济效益，并且其发展前景依然广阔，市场潜力巨大，值得继续研究。

当然，可以尝试开展中药经皮给药制剂的基础研究。比如从中药或者天然产物中寻找新的促渗剂，建设新的中药经皮给药制剂的载药平台、利用现代中药指纹技术寻找合理的方法进行中药的渗透动力学研究、进行中药渗透皮肤在皮肤内的酶解动力学和数学模型研究、开展体内外经皮给药实验的相关性研究、开展新的技术或方法在经皮给药制剂的应用。

[1] Chol H K.Composition for transdermal delivery system containing non steroidal anti-inflammatory drug as an active ingredient[P].Eur.Pat.App 1.EP 0827741 A2,1998.

[2] 钱丽萍,林绥,阙慧卿.近年来贴剂的研究进展[J].海峡药学,2009,21(6):26-29.

[3] 陆晓和,徐建龙.氮酮对吲哚美辛贴膜透皮吸收的影响[J].中国药科大学学报,1995,26(6):335-336.

[4] 郑俊民,徐晖,丁平田.贴剂的粘贴原理和粘贴性试验[J].中医外治杂志, 2005,14(4):3-5.

[5] 邱琳,汪晴,张俭,霍宁波.压敏胶贴剂中川芎嗪的结晶抑制及经皮动力研究[J].中国药学杂志,2006,41(21):1642-1646.

[6] 刘成,胡晋红,朱全刚.透皮吸收制剂基质的研究进展[J].中国新药杂志, 2002,11(8):601-604.

[7] 郝葆华.C2-中药透皮促渗吸收剂作用研究[J].陕西中医学院学报,1994, 17(1):29.

[8] 祁荣,贺锐锐,李博或,梁秉文.经皮给药系统研究新进展[J].中医外治杂志, 2007,16(1):3-6.

[9] 边佳明,曾明,许景峰.微针在经皮给药领域的研究进展[J].中国药学杂志, 2006(16):1209-1224.

[10] 刘建平,徐斌,杨彬.穴位对氨茶碱经皮吸收的影响[J].中国针灸,2003,23 (6):355-357.

[11] 国家药典委员会编,中华人民共和国药典(一部)[S].北京:化学工业出版社,2005,附录Ⅱ.

10.3969/j.issn.1672-2779.2010.09.066

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