经鼻给药脑部递药系统设计的药剂学研究进展Δ

董 宇，狄留庆，赵晓莉，毕肖林，李俊松，蔡宝昌（南京中医药大学，南京市 210046）

我国古代早有通过鼻腔向脑内递药的记载。东汉张仲景在《金匮要略》中，用“薤捣汁，灌鼻中”，开窍回苏的方法进行急救；《世医得效方》用细辛末吹鼻，治疗暗风卒倒不省人事；《医林改错》云：“鼻通于脑，所闻香臭归于脑。”中医学更有“纳鼻而通十二经”的理论。鼻腔给药由于鼻腔独特的生理结构可避免口服给药的首关效应而发挥局部或全身治疗作用，其中经鼻给药脑内递药发挥中枢治疗作用越来越受到行业界的关注。

由于鼻黏膜与脑部存在着独特的解剖生理联系，赋予了鼻黏膜给药途径在脑内递药领域的独特优势。在经鼻给药脑内递药系统设计过程中，除药物剂型、辅料的种类与用量外，脑屏障脑内递药具有重要影响。脑屏障由血-脑屏障（Blood-brain barrier）、血-脑脊液屏障（Blood-cerebrospinal fluid）和脑脊液-脑屏障（Cerebrospinal fluid-brain barrier）三部分构成。其中，血-脑屏障由致密的毛细血管内皮细胞、基膜及星形胶质细胞构成，所起的屏障作用最大[1]。通过选择性控制血液和脑组织的物质交换，为神经细胞及胶质细胞的功能保持最佳环境，同时也使95%以上强有力的药物无法通过血脑屏障而失去疗效，因此经鼻给药脑内递药可较好地发挥中枢治疗作用[1]。

1 经鼻给药脑内递药系统的剂型选择

1.1 喷雾剂

喷雾剂吸收快、生物利用度高，应用十分广泛。它不含抛射剂，仅通过雾化装置将药物喷于患处。喷雾给药时，药液沉积在鼻腔的前部，以小滴分散，其清除速率比纤毛运动慢，有时还逆向转运。局部刺激小。孙寒静等[2]通过测定川芎嗪在大鼠脑中的药动学参数，认为芎冰喷雾剂经鼻腔给药后即达峰浓度，可发挥即时疗效，缓解脑缺血症状；清除迅速，药后3 h，脑组织浓度降至2%，使鼻腔喷雾剂更适合于给药治疗，并在短时间内可多次重复给药，维持及增加疗效。另外，一些疫苗也通过鼻腔给药的方式接种，如美国食品与药物管理局（Food and drug administration，FDA）已经批准的MedImmune公司生产的鼻腔喷雾给药流感病毒活疫苗（In fluenza virus vaccine live，商品名FluMist）等[3]。

1.2 纳米粒

程巧鸳等[4]通过考察神经毒素纳米粒经大鼠鼻腔给药后在脑的药动学特征，得出单纯神经毒素鼻腔给药后无法进入脑内，而以纳米粒为载体，可显著增加其鼻腔吸收入脑，且能较快达到峰浓度，消除缓慢，具有明显脑靶向特点。Gao X等[5]研究表明，舒血管肠肽的纳米粒鼻腔给药增强了脑部递药的能力。Betbeter D等[6]将多糖纳米粒制备的生物载体与吗啡混合后，小鼠鼻腔灌注给药，认为纳米粒的存在促进了吗啡由鼻腔至脑的直接转运，但未增加其向血液的转运，具体作用机制尚未阐明。纳米粒促药物鼻腔给药入脑的研究还很多，但机制尚未明了，纳米粒给药的利弊还有待研究[7]。

1.3 乳剂

王萍等[8]使用中药乳剂滴鼻给药治疗偏头痛取得了良好的临床效果。龚志南等[9]还将白芷乳剂鼻黏膜给药，以白芷有效成分欧前胡素和异欧前胡素为指标，结果显示其体内药动学过程均符合一室模型，进入脑组织时间短，且脑组织中2种成分的含量较高，为白芷鼻腔给药治疗偏头痛提供了科学依据。王东兴等[10]研究比较雌二醇的壳聚糖纳米粒和亚微乳剂，引入了脑靶向指数（DTI）和脑部药物直接转运百分比（DTP）2个指标，DTI分别为3.15和3.80，DTP分别为68.43%和73.63%，提示纳米粒入脑的效果比亚微乳剂更好。

1.4 脂质体

将药物包封入脂质体后鼻腔给药，不仅能有效地减少药物对鼻腔的刺激性和毒性，增加药物疗效，还可使药物通过磷脂双分子层缓释控制释放，克服频繁给药的缺陷。谢英[11]等在研究神经生长因子的鼻腔给药时，发现药物经脂质体包载后能明显增加其脑摄入。

1.5 微球

具有黏膜附着性的微球制剂，可延长药物在鼻腔的作用时间，但不增加黏膜通透性。以庆大霉素为药物模型制成凝胶微球经大鼠和羊鼻腔给药后，微球的生物利用度比溶液剂显著地增高。微球粒子大小一般在40～60 μm为宜。Li Y等[12]将用于镇痛的α-神经毒素包裹于聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）/聚酸酐微球，取得了一定的效果。蔡鑫君等[13]通过喷雾干燥法制备神经毒素-Ⅰ壳聚糖鼻腔给药微球，但只进行了体外试验。

目前，在鼻腔给药的脑靶向性研究中，新剂型的应用还不是很多，随着给药技术和评价体系的发展，新剂型在鼻腔给药透血脑屏障的研究中的应用会越来越多。

2 经鼻给药脑内递药系统的处方研究

鼻腔黏膜对药物的吸收与其它生物膜相似，脂溶性药物及相对分子质量小的药物容易吸收。极性药物吸收差主要由于药物的黏膜渗透性低，黏膜纤毛的清除作用以及一些药物在鼻腔中可能被降解。经鼻给药脑内递药系统的处方设计，应结合具体剂型要求考察成型及其影响因素。其中，吸收促进、酶抑制剂和生物黏附技术是主要的设计研究内容。

2.1 吸收促进剂的选用

对鼻黏膜吸收促进剂研究较多的有胆酸盐类、表面活性剂、脂肪酸类、磷脂类及其衍生物、氨基酸及其衍生物、环糊精及其衍生物等。不同种类的吸收促进剂，促进吸收的效果不同，药物种类、药物相对分子质量与促进作用也有密切关系[14]。研究发现，给羊用壳聚糖作促进剂的吗啡鼻腔给药后，吗啡吸收度比单一的吗啡溶液剂提高了1倍[15]。Gavini E等[16]用喷雾干燥法制备了5-甲基吡咯林壳聚糖微球。Chavanpatil MD等[17]采用大鼠在体灌流技术考察吸收促进剂对阿昔洛韦鼻腔吸收的促进作用，实验结果表明，吸收促进剂使阿昔洛韦的吸收量增加，羟丙-β-CD比其它促进剂能更好的促进阿昔洛韦的吸收。

关于吸收促进剂的作用机制人们已经作了大量研究，主要有以下几方面：（1）使有序排列的磷脂双分子结构发生变形/破坏或从黏膜中滤出蛋白和磷脂以增强膜的流动性、降低黏膜层黏度、提高膜通透性；（2）抑制作用部位蛋白水解酶的作用，使更多药物发挥药效；（3）使用药部位上皮细胞间的紧密连接暂时疏松，利于药物通过；（4）增强药物在细胞间和细胞内的通透性；（5）防止蛋白聚集，增强药物的热力学运动；（6）促进用药部位细胞膜孔形成；（7）增大用药部位单位时间血流量，提高细胞膜内外药物浓度的梯度；（8）降低药物渗透部位的膜电位；（9）增加药物的稳定性，减少鼻黏膜中酶对蛋白类药物的水解。许多鼻黏膜吸收促进剂促进吸收可能是几种机制共同作用的结果。实验表明，具有生物黏附作用的吸收促进剂，可以延长药物在鼻腔中的滞留时间，能更好的促进极性药物的鼻腔吸收[18]。

2.2 酶抑制剂的选用

鼻腔黏膜水解酶的活性比胃肠道低，降低了高分子化合物如多肽、激素、疫苗等的降解，但是有许多酶存在于鼻腔分泌物中。加入酶抑制剂的主要作用是抑制吸收部位的酶对药物的降解，间接地增加药物的鼻腔吸收。

2.3 生物黏附剂的选用

由于鼻纤毛的清除功能，药液在鼻腔的滞留时间仅15～30 min，粉末和颗粒在鼻腔的总接触时间是20～30 min，在一定程度上影响了药物的吸收和疗效。为减少鼻腔清除率，延长药物滞留时间来增加吸收量，常用天然生物可降解材料（如明胶、淀粉、清蛋白等）作生物黏附剂制成粉末或微球制剂。生物黏附剂通过吸水膨胀或表面润湿使之与鼻黏膜紧密接触，产生生物黏附作用，延长药物在鼻腔的作用时间。

2.4 其他

神经毒素纳米粒在冰片-薄荷脑低共熔物作用下，可显著增加其鼻腔吸收入脑的药量，且能较快达到峰浓度，消除缓慢。冰片使川芎嗪迅速进入脑组织，并使其在脑内的时间稍延长，提高了川芎嗪在脑内的生物利用度[19]。

3 P-糖蛋白（P-gp）的调节作用对经鼻给药系统脑部递药的影响研究

大量实验研究表明，鼻腔给药是脑内递药的一种途径。而有关其机制的研究中，大家比较公认的观点是，药物经鼻黏膜吸收入脑存在三条通路：嗅神经通路、嗅黏膜上皮通路和血液循环通路。但也有研究表明，血脑屏障上的转运蛋白，如P-gp，在鼻腔给药脑内递药中也起着一定的作用。

P-gp存在于毛细血管内皮细胞的腔膜面，它与BBB的药物通透性有密切的关系。P-gp是构成BBB的主要因素。对于P-gp底物来说，鼻-脑屏障中的P-gp的存在，使底物能够通过鼻腔给药传递至大脑组织。并且，已证实P-gp抑制剂可以对鼻腔给药脑内递药进行调节。虽然这与现在流行的假设相违背，即鼻腔给药有助于绕过血脑屏障。

Candace L等[20]研究表明，在鼻腔给药中，P-gp抑制剂同样也会影响到P-gp介导的底物外排。P-gp抑制剂经鼻给药后，增强了P-gp底物[3H]-verapamil的吸收能力。该作者认为，尽管证实了增强底物的吸收，但是关于P-gp抑制剂药理学相关的探讨还存在一定的问题。如果P-gp仅能在嗅球中被抑制，这种方法的应用将很有限，因为只有极少数药物的靶标是位于嗅球部。然而，如果鼻腔抑制剂能够普遍的抑制血脑屏障上的P-gp，这种方法的应用将更广泛。

Dagenais C等[21]利用洛哌丁胺来研究P-gp的药理活性。研究表明，鼻腔传递抑制剂能够在嗅球之上调节P-gp。实验分别对大鼠进行鼻腔给药和静脉注射抑制剂，通过对大鼠的疼痛耐受性进行比较（鼻腔给药的用量比注射给药低125倍，疗效相似）。此外，它们二者的时效曲线非常相似。虽然有阿片受体位于嗅球，但从这些实验观察表明，洛哌丁胺能够渗透到相关药理目标。洛哌丁胺无法穿过血脑屏障是由于P-gp介导的外排作用。因此，很可能是鼻腔给药的P-gp抑制剂的作用增加了大脑的吸收。

血脑屏障的存在限制了中枢神经药物开发，超过98%的候选药物无法通过血脑屏障[22]。血管内皮细胞的P-gp的表达，限制了许多亲脂化合物，包括潜在的治疗药物透过血脑屏障，从而作用在中枢神经系统[23，24]。现在，P-gp抑制剂为许多有前途的化合物提供了一个透血脑屏障的方法。鼻腔给药对于中枢神经系统的传递提供了各种方式，当然也包括利用嗅神经通路直接绕过血脑屏障。对于鼻腔给药的机制的研究还要继续进行，从而进一步深入了解这些通路，以及血脑屏障转运的调节作用。

4 结语

4.1 经鼻给药脑部递药系统研究

经鼻给药脑部递药系统的研究除考虑大分子药物的促吸收、药物及附加剂的纤毛毒性及黏膜的刺激性等外，还要考虑药物对大脑的影响。由于经鼻给药脑部递药系统作用机制复杂，影响因素较多，加之相应的动物模型尚不成熟，因此剂型选择、处方研究以及脑内转运与分布等依然是今后经鼻给药脑部递药系统研究的重点内容。

4.2 血脑屏障对药物经鼻给药脑部递药的影响研究

经鼻给药可以促进药物进入脑组织发挥疗效，但是其机制还不是很明了，本文提出P-gp抑制剂也对鼻腔给药脑部递药起到了一定的作用，但是药物是直接透过鼻-脑屏障，还是通过血液循环后透血脑屏障，还需要进一步的研究。但这可作为促进药物吸收入脑的一个新方法。

4.3 中药经鼻给药脑部递药系统研究

中药经鼻给药脑部递药系统的研究除经鼻给药及脑部递药机制及其影响因素研究外，还关注中药复方多成分配伍促进药物经鼻吸收以及传递入脑的作用机制。但是，中药对鼻黏膜的刺激性及损伤的研究相对较少。另外，由于中药复方物质基础与作用机制的复杂性，阐明药物吸收、分布特征显得非常困难，需要进一步积累研究资料，形成可行的研究思路。

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