新西兰药品和医疗器械安全局对非处方类儿童感冒咳嗽药的评价与对策

夏东胜，程 刚，汤 韧（国家食品药品监督管理局药品评价中心，北京市 100045）

感冒咳嗽药是应用较普遍的一类药。面对近年来新发现的非处方类儿童感冒咳嗽药应用安全性、有效性问题，美、英等国药政管理部门相继发布了警告和标签修改要求，以确保此类药品的安全、合理应用。新西兰药品和医疗器械安全局（Medsafe）及相关部门面对形势，积极应对。本文拟着重介绍新西兰对非处方类儿童感冒咳嗽药的评价与决策，以对我国进一步了解儿童感冒咳嗽药应用及管理现状、进行药品风险-效益评价及提出合理的管理措施提供参考。

1 普通感冒和非处方类感冒咳嗽药概念的界定

1.1 普通感冒的概念

普通感冒是由不同病毒引起的上呼吸道轻度感染，属自限性疾病。其发作是一个确定过程，不用治疗即能好转。与引起流感的病毒相比，普通感冒一般由不太严重的病毒引起。病毒进入人体后1～3 d，出现感冒症状，7～10 d后自然消退。普通感冒是社区人群中最常见的感染性疾病，具有较强的传染性，主要通过咳嗽和打喷嚏传播。据估计，大多数成年人1年中将患4次普通感冒，儿童约8次，症状包括流鼻涕、咽喉痛、咳嗽和打喷嚏等。

1.2 非处方类感冒咳嗽药

普通感冒一般不必治疗也会痊愈。由于咳嗽是普通感冒治疗中的常见症状，故其治疗药物统称为感冒咳嗽药，其作用是有助于减轻感冒症状。感冒咳嗽药按药理学活性成分可分为4类:1）黏液溶解药/祛痰药，如溴己新、愈创甘油醚、吐根；2）镇咳药，如右美沙芬、福尔可定；3）减鼻充血药，如羟甲唑啉、去氧肾上腺素、伪麻黄碱、赛洛唑啉；4）抗组胺药，如溴苯那敏、氯苯那敏、苯海拉明、多西拉敏、异丙嗪、曲普利啶。许多感冒咳嗽药是由不同类别的2种或多种药理活性成分组合而成的。截至2009年3月1日，在新西兰上市的药品中，包含上述1种或多种成分的感冒咳嗽药有100余种[1]。

2 其他国家对儿童感冒咳嗽药的限制

美国[2]——2008年1月，美国食品与药物管理局（FDA）建议:感冒咳嗽药不能用于婴儿及2岁以下儿童，原因是应用这些药品具有严重的和潜在的威胁生命的副作用。美国制药企业已自愿在4岁以下儿童中限制性应用感冒咳嗽药。

加拿大[3]——2008年12月，加拿大卫生部（Health Canada）建议:感冒咳嗽药不能用于婴儿和6岁以下儿童。

英国[4]——2009年2月，英国药品和健康产品管理局（MHRA）建议:感冒咳嗽药不能用于婴儿和6岁以下儿童，并限制药房对6～12岁儿童销售。

澳大利亚[5]——2008年4月，澳大利亚药品管理局（The TGA）建议:感冒咳嗽药不能用于婴儿和2岁以下儿童。

3 新西兰专家组对感冒咳嗽药的相关文献回顾与评价

2007年12月，新西兰药物不良反应委员会（MARC）发布了对儿童感冒咳嗽药的回顾性评价数据[6]，初步探讨了儿童应用感冒咳嗽药的安全性和有效性，为提出可能的风险管理建议及措施奠定了基础。之后，面对美、英等国发布的对此类药品的管理措施，Medsafe专门组成感冒咳嗽药评价专家组（简称“新西兰专家组”，组员来自新西兰药品不良反应（ADR）监测中心、新西兰药剂师学院、儿科学会、药学会、制药企业、MARC、有关儿童发育与保健的公共服务组织——Plunket及公众代表），于2009年7月23日[7]与2009年8月18日[8]召开专题会议，进一步对儿童应用感冒咳嗽药的安全性和有效性进行探讨。Medsafe以专家组意见为依据，先后于2009年8月和10月2次发布了有关儿童应用感冒咳嗽药的警告函。总结新西兰专家组对儿童感冒咳嗽药所进行的文献回顾与评价，主要包括临床药理学、药动学、有效性证据和安全性证据几方面内容，其中以安全性为重点。

3.1 临床药理学

目前，儿科感冒咳嗽药的剂量是由成人剂量外推所得的。1976年，美国的一个专家委员会认为，普通感冒在病理生理学及对药理学干预的临床反应方面，成人和儿童可能十分相似，故认为这种由成人外推儿科用量的方法是恰当的。美国推荐的剂量[9]为:1）6～12岁儿童:成人剂量的1/2；2）2～6岁儿童:成人剂量的1/4；3）2岁以下儿童:应咨询医师。尽管在一些儿科用药手册中也可查到2岁以下儿童给药剂量的建议，但并不能确定其正确性。

3.2 药动学

在感冒咳嗽药的大多数成分中，儿童药动学的数据非常有限。在出生后的前2年，负责药物吸收（如胃液的pH值）、分布（如机体内水和脂肪的数量）、代谢和排泄（如肾脏排泄和肝脏清除）的生理和生化过程也会经历一个成熟过程。此外，环境（如药品暴露于外）和饮食（如母乳喂养和奶瓶喂养）因素更能影响婴幼儿的药动学。因此，将成人药动学数据外推到儿童，不可能取得相同的药动学效果，特别是对2岁以下儿童而言。美国FDA认为，儿童剂量不能总通过计算成人体质量或体表面积的方法简单获得。新西兰专家组认为，儿童药动学（吸收、分布、代谢和排泄）及药物的药效学在0～24个月之间迅速变化，也有某些变化可能在超过该年龄之后发生。

3.3 有效性证据

新西兰专家组通过回顾已发表的出生后6周～18岁儿童应用感冒咳嗽药的文献资料[6]发现:感冒咳嗽药在用于治疗该人群中的普通感冒症状时，缺乏令人信服的有效性证据。同时，由于儿童很难口头表达或不能较好地表述自身的症状，因而也很难进行儿科临床研究，其症状的评价还依赖于他们的看护者。

通过对文献和企业数据的系统评价及Meta分析发现，在对儿童和成人的治疗中，抗组胺药单一疗法未能减轻鼻充血、打喷嚏的临床程度，或改善普通感冒的自觉症状。第1代抗组胺药引起的副作用较多，特别是可增加患者的镇静作用。抗组胺药和减鼻充血药联用对年龄较小的儿童无效，而对年龄大一些的儿童和成人是否具有显著疗效也还不能确定[10]。通过对抗组胺药治疗儿童长期非特异性咳嗽的研究[11]发现，不能确定其治疗儿童久咳的有效性，故抗组胺药不能作为儿童久咳经验治疗的推荐药。

非处方类咳嗽药在减轻急性咳嗽症状方面，也未显示出更多的有效性。因此，目前在小规模研究所得证据的基础上，不推荐将非处方类咳嗽药作为儿童急性咳嗽的一线治疗药[12]。但由于研究类型和质量的差异，还需提供高质量的证据以进一步确定。

此外，新西兰专家组依据良好的随机试验认为，患普通感冒的12岁以下儿童应用黏液溶解药/祛痰药、减鼻充血药、镇咳药、抗组胺药治疗的有益证据均不充分[7]。据进一步评价发现，儿童应用溴己新和局部减鼻充血药的有效性还缺乏设计良好的临床试验加以证实[8]。

3.4 安全性证据

3.4.1 与儿童应用感冒咳嗽药相关的美国FDA不良事件报告回顾（AERS）。①与应用伪麻黄碱、去氧肾上腺素、麻黄碱、苯海拉明、溴苯那敏、氯苯那敏相关的婴儿死亡病例报告回顾。新西兰专家组在美国AERS数据库中，通过查找1969年～2006年9月13日与应用减充血药和抗组胺药相关的6岁以下儿童的死亡病例报告，发现应用减充血药死亡54例（伪麻黄碱46例、去氧肾上腺素4例、麻黄碱4例）、抗组胺药死亡69例（苯海拉明33例、溴苯那敏9例、氯苯那敏27例）。在应用减充血药死亡的54例报告中，有43例年龄在1岁以下，2例在1～2岁之间，9例在2～6岁之间。大部分死亡病例发生在开始治疗的5 d内，最常见的是药物过量和/或药物毒性，药物过量发生的原因包括感冒咳嗽药重复应用、给药错误、意外事故和有意过量。在应用抗组胺药死亡的69例报告中，有41例发生在2岁以下儿童，28例发生在2～6岁，药物过量和药物毒性通常是不良事件发生的原因，与减充血药过量的原因相似。因此认为，给2岁以下儿童服用感冒咳嗽药可能导致致命的过量。造成无意药物过量风险的因素包括:a.由于缺乏适当的给药剂量指导造成给药错误，导致2岁以下儿童用药过量；b.由于父母和监护人未意识到应用多种感冒咳嗽药存在过量风险；c.父母可能误认为年龄较小儿童与6岁以上儿童用药同样安全；d.与年龄相关的给药剂量可能不适用于那些低于平均体质量的婴儿或早产儿。②与6岁以下儿童应用感冒咳嗽药相关的上市后严重不良事件（SAE）回顾。新西兰专家组在美国AERS数据库中，查找了2002年1月1日～2007年5月11日与伪麻黄碱、氯苯那敏、苯海拉明、右美沙芬相关的6岁以下儿童的SAE报告，发现伪麻黄碱150例、右美沙芬105例、苯海拉明83例、氯苯那敏63例。超过50%的伪麻黄碱SAE报告发生在2岁以下儿童，药物过量导致约48%的SAE报告发生，故认为:SAE在2岁以下及稍大一些的儿童中较常见，过量更为多见，大部分心脏和呼吸系统的SAE是由药物过量所致。③患儿中（新生儿到5岁）涉及非处方类感冒咳嗽药给药错误的回顾。新西兰专家组查阅美国AERS数据库后发现，有36例涉及6岁以下儿童应用感冒咳嗽药给药错误的病例，其中22例＜2岁；9例死亡病例中，7例发生在2岁以下儿童。给药错误大多是给药剂量不当。可见，6岁以下儿童应用非处方类感冒咳嗽药常发生无意的药物过量。可促成给药错误的因素包括:同时应用包含同样活性成分的药品或成分属于同类治疗类别；对应用说明或测量用量装置的误解；与具有名称相似但活性成分不同的其它产品相混淆。

3.4.2 对英国、加拿大的ADR报告回顾。除美国外，新西兰专家组还注意到其他国家的ADR报告信息。如，英国MHRA曾发现12岁以下儿童应用包括减鼻充血药、抗组胺药、祛痰药和镇咳药在内的397例严重ADR报告。其主要可疑ADR与中枢神经系统相关，但祛痰药例外，超过敏性是祛痰药的可疑ADR。加拿大卫生部曾发现76%的非处方类感冒咳嗽药ADR报告涉及6岁以下儿童（145例中有111例），只在2岁以下有死亡报告。

3.4.3 新西兰ADR监测中心的ADR报告回顾。据新西兰专家组对本国ADR监测中心数据库中的信息进行分析，发现有44例ADR报告与18岁以下儿童应用感冒咳嗽药有关，其中大部分ADR是过敏和中枢神经系统副作用。44例ADR报告中，有8例涉及严重ADR（2例涉及≥2岁儿童），7例涉及住院治疗，其中包括1例威胁生命的ADR。目前，新西兰ADR监测中心尚未收到儿童服用感冒咳嗽药致死的病例，但新西兰国家毒物中心（The New Zealand Poisons Centre）于2007年12月收到154例2岁或以下儿童在服用感冒咳嗽制剂过量后，需医学观察和/或干预的电话，大部分涉及镇静作用的抗组胺药。

3.4.4 有关溴己新和局部减鼻充血药的安全性评价信息。新西兰专家组于2009年8月18日召开的第2次小组会议上，重点对溴己新和局部减鼻充血药进行了进一步评价和分析。与其相关的安全性内容主要包括:①在已发表文献中，没有与溴己新和局部减鼻充血药安全性相关的随机对照试验或观察性研究，也未发现明确与溴己新相关的病例报告。②新西兰ADR监测中心尚未收到任何有关儿童应用溴己新、羟甲唑啉的病例报告；在收到的33例与应用赛洛唑啉有关的报告中，有5例涉及19岁以下人群。③新西兰国家毒物中心仅收到1例儿童应用溴己新需医疗照顾的问询，尚未收到任何与局部减鼻充血药有关需医学帮助的询问。④来自制药企业的数据:德国勃林格殷格翰（The Boehringer-Ingelheim）全球ADR信息系统收到的报告中，有82例2～6岁儿童应用溴己新的报告，其中严重ADR报告3例，主要表现为胃肠道及变态反应，包括过敏症和皮肤反应，未见致死病例报告。据诺华公司估计，其包含赛洛唑啉在内的鼻制剂在英国已被2 500万人应用。截至2007年7月，诺华公司的ADR数据库中有28例ADR报告，20例涉及12岁以下儿童（包括重复1例）；其中19例报告中，10例为2岁以下儿童，7例为2～6岁（含2岁）儿童，2例为6～12岁（含6岁）儿童。2～6岁儿童的ADR包括鼻衄、焦虑、反射亢进、皮疹、红斑、水疱、幻觉和药物滥用。鼻衄被认为可能与赛洛唑啉的应用有关，其余报告证据不足。赛洛唑啉常引起精神、皮肤和皮下组织及全身和给药部位的病症。然而，包括呼吸暂停（2例）、癫痫（1例）、发绀（1例）和死亡（1例）的严重ADR报告均为2岁以下儿童。

综上可见，在普遍应用的情况下，涉及感冒咳嗽药的致命或严重ADR报告在2岁以上较少见。随后的研究[13]也表明，6岁以下儿童应用感冒咳嗽药的风险-效益比均不佳。

新西兰专家组经研究发现，对感冒咳嗽药的所有成分而言，常见的是过敏反应，而溴己新、愈创甘油醚的心血管和中枢神经系统反应似乎较少。同时，药物过量的原因也应得到重视。在新西兰，儿童的药物过量摄入，常涉及成人购买的药品。因此认为，感冒咳嗽药的ADR可由治疗剂量的ADR和药物相互作用、儿童过量误服、父母以及处方者无意或有意所致的给药/剂量错误所致。

新西兰专家组经对溴己新和局部减鼻充血药的进一步评价认为:一般而言，溴己新过量与皮肤及消化道反应有关，但不与显著毒性或死亡相关；溴己新的自发报告也提示，其过量服用所致毒性的危险性可能较其它感冒咳嗽药小。此外，局部减鼻充血药毒性数据的缺乏也提示，过量应用局部减鼻充血药所发生的毒性反应要少于口服减鼻充血药。因此认为，用于治疗普通感冒症状的溴己新和局部减鼻充血药较其它感冒咳嗽药而言，似乎更安全。因此，新西兰专家组对溴己新和局部减鼻充血药作出了与前次会议所讨论的其它感冒咳嗽药区别对待的建议。

4 新西兰专家组对儿童感冒咳嗽药的评价结果及建议

新西兰专家组批准将以下活性成分作为非处方类感冒咳嗽药应用[6]:（1）祛痰药:愈创甘油醚；（2）减鼻充血药:伪麻黄碱、去氧肾上腺素；（3）黏液溶解药:溴己新；（4）镇咳药:福尔可定、右美沙芬；（5）镇静作用的抗组胺药:多西拉敏、溴苯那敏、氯苯那敏、曲普利啶、异丙嗪、苯海拉明。其中，2岁以下儿童应用的镇静抗组胺药需凭处方购买应用。此外，感冒咳嗽制剂大部分被定为药房销售药，只能在药房销售[8]。

迄今为止，随着对儿童感冒咳嗽药研究的不断深入和对国外信息的密切追踪与跟进，新西兰专家组对儿童感冒咳嗽药的评价及建议经历了以下2个过程:

4.1 初步评价结果与建议的及时提出（2009年8月之前）

通过评价，MARC得出了以下结论:儿童感冒咳嗽药具有非常有限的有效性证据，2岁以下儿童感冒咳嗽药的应用缺乏以证据为基础的给药建议；相反，却有该年龄组用药过量所致显著毒性的证据。因而认为，2岁以下儿童感冒咳嗽药应用的风险-效益比不佳。该年龄组儿童感冒咳嗽药的应用需受到限制。为此，Medsafe建议:2岁以下儿童禁用感冒咳嗽药；2岁以上儿童应用需特别慎重。

对于2岁以上儿童是否需要采取管理措施，MARC认为在作出决定前还需参考进一步的信息。为此，新西兰专家组对12岁及以下儿童应用这些药品进行了风险-效益分析。MARC也建议药品分类委员会考虑对感冒咳嗽药活性成分进行重新分类，由药房药（Pharmacy only medicines）转为受限药（Pharmacist only medicines），以避免这类药品的不合理应用。

此外，新西兰专家组特别强调对儿童安全应用感冒咳嗽药进行公众教育的重要性。2008年1月，Medsafe即向家长发出忠告[14]:不要给2岁以下儿童应用感冒咳嗽药；对于2岁以上儿童，应注意在给药前阅读所有标签和说明；切勿服用不包含儿童应用剂量信息的药品；切勿超剂量服用；注意不要将含有同类成分的药品联用；不要给儿童服用1种以上的感冒咳嗽药；如果对产品合理应用、给药剂量或正在应用药品的所含成分有任何问题，可向医师或卫生保健专业人员咨询。同时还指出，普通感冒可通过休息、摄入充足的液体和舒适性措施而好转。此外，还强调了排除其他严重疾病的重要性（如，肺炎或其他感染，可能表现为类似感冒的症状和体征），要求家长应关注孩子的病情，若症状持续存在或病情加重，需由医师诊治。

4.2 进一步评价结果与建议的跟进（更新的建议）（2009年8月之后）

新西兰专家组继2009年7月23日召开第1次会议之后，于2009年8月18日召开了第2次会议，最后达成了如下共识:1）用于治疗普通感冒症状的所有含以下成分的药品——愈创甘油醚、吐根、右美沙芬、福尔可定、口服去氧肾上腺素、伪麻黄碱、溴苯那敏、氯苯那敏、苯海拉明、多西拉敏、异丙嗪、曲普利啶，均禁用于6岁以下儿童；2）用于治疗普通感冒症状的所有只含溴己新或局部减鼻充血药（羟甲唑啉、赛洛唑啉和鼻内应用的去氧肾上腺素）的药品仍禁用于2岁以下儿童；3）推荐药物分类委员会应对治疗普通感冒症状的药物分类进行回顾性评价；4）对可能包括修改包装标签在内的风险管理方案、交流和教育策略等也提出了建议。此外，会议还特别指出，一旦美国目前所开展的研究完成和发布（预计2011年），其ADR委员会将对儿童感冒咳嗽药的风险-效益进行再评价。

上述2个阶段评价结果与建议的提出，反映了新西兰注重证据的科学理念、对药品研究的客观求实态度以及应对外界变化的快捷行动。

5 新西兰Medsafe的管理决策

鉴于新西兰专家组对儿童感冒咳嗽药的评价及建议，新西兰Medsafe先后作出了如下决策:

5.1 2009年8月Medsafe对儿童感冒咳嗽药的初步决策[15]

2009年8月，Medsafe评价了儿童感冒咳嗽药的安全性和有效性，同意MARC提出的“2岁以下幼儿应用感冒咳嗽药风险-利益比不佳”的观点。因此，Medsafe于2008年决定修改感冒咳嗽药的产品包装，在2009年感冒咳嗽季节应用，标签中必须有以下陈述:“勿用于2岁以下儿童”，或此类效果的文字。该建议有利于避免此类药品的不适当应用。

此次建议中，Medsafe规定含有以下成分的所有感冒咳嗽药均需修改包装标签:溴己新、溴苯那敏、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、多西拉敏、愈创甘油醚、吐根、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、福尔可定、异丙嗪、伪麻黄碱、曲普利啶、赛洛唑啉。要求零售药店销售的药品包装标签需在2009年5月1日前完成。

因当时对2～6岁、6～12岁儿童应用感冒咳嗽药的评价及管理意见尚未达成一致，因此Medsafe表示将对2岁以上儿童感冒咳嗽产品的安全性和有效性进行继续评价。

5.2 2009年10月Medsafe发布儿童感冒咳嗽药应用的新决策[16]

2009年10月，Medsafe已在专家组的协助下继续对儿童感冒咳嗽药的应用进行回顾性评价，接受了专家组提出的“由于此类药品对儿童有效的有限证据和有关副作用的报告，勿给6岁下儿童应用”的建议。2009年10月7日，Medsafe发布公告:“感冒咳嗽药勿用于6岁以下儿童”，即包含愈创甘油醚、吐根、右美沙芬、福尔可定、去氧肾上腺素、溴苯那敏、氯苯那敏、苯海拉明、多西拉敏、异丙嗪、曲普利啶、伪麻黄碱成分的口服感冒咳嗽药勿用于6岁以下儿童；只包含溴己新或鼻内减充血药（如羟甲唑啉、赛洛唑啉）的感冒咳嗽药应仍限于成人和2岁及以上儿童应用。

Medsafe已与制药公司共同合作，以更新上述受到影响的感冒咳嗽产品的包装标签，发出警告以防6岁以下的儿童应用，并首先开展了对卫生保健专业人员的教育活动。Medsafe提示，在此期间，对有可能出现的药师/医师所提供的信息与药品标签不同的情况，应遵从药师或医师的建议。

目前，新西兰批准的用于治疗普通感冒症状的感冒咳嗽药中，禁用于6岁以下儿童的药品有161个；仍禁用于2岁以下儿童的药品有64个[17]。

综上，新西兰对非处方类儿童感冒咳嗽药安全性和有效性的综合回顾与评价、对儿童用药分年龄段进行的阶段研究、对国外研究及管理信息的动态跟踪，均对我国包括非处方药在内的药品上市后评价具有借鉴意义。同时，新西兰Medsafe注重证据的科学理念，对药品研究的客观求实态度以及应对外界变化的快捷行动，也值得提倡。

[1]Medsafe.Cough and cold products-Information regarding use in children under2years of age[EB/OL].http://www.medsafe.govt.nz/hot/alerts/CoughAndCold.asp.2009-5-20.2009-10-10.

[2]Food and Drug Administration.FDA Statement FollowingCHPA’s Announcement on Nonprescription Over-the-Counter Cough and Cold Medicines in Children[EB/OL].http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2008/ucm116964.htm.2008-10-8.2009-10-10.

[3]Health Canada.Health Canada Releases Decision on theLabelling of Cough and Cold Products for Children[EB/OL].http://www.hc-sc.gc.ca/ahc-asc/media/advisoriesavis/_2008/2008_184-eng.php.2008-12-18.2009-10-10.

[4]The United Kingdom’s Medicines and Healthcare products Regulatory Agency.Press release:better medicines for children’s coughs and colds[EB/OL].http://www.mhra.gov.uk/NewsCentre/Pressreleases/CON038902.2009-02-28.2009-10-10.

[5]The TGA.TGA announcement regarding the use of cough and cold medicines in children[EB/OL].http://www.tga.gov.au/media/2008/080409cold.htm.2008-04-17.2009-10-10.

[6]Medsafe.Minutes of the132nd Medicines Adverse Reactions Committee Meeting13December2007[EB/OL].http://www.medsafe.govt.nz/profs/adverse/Minutes132.htm.2007-12-13.2009-10-10.

[7]Medsafe.MINUTES OF THE1st COUGH AND COLDREVIEW GROUP MEETING23July2009[EB/OL].http://www.medsafe.govt.nz/hot/alerts/CoughandCold/M-inutes1CoughandCold.asp.2009-07-23.2009-10-10.

[8]Medsafe.MINUTES OF THE2nd COUGH AND COLD REVIEW GROUP MEETING18August2009[EB/OL].http://www.medsafe.govt.nz/hot/alerts/CoughandCold/M-inutes2CoughandCold.asp.2009-08-18.2009-10-10.

[9]Food and Drug Administration.October18and19，2007NDAC Meeting regarding cough and cold product use in children[EB/OL].http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/07/briefing/2007-4323b1-02-FDA.pdf.2007-10-18.2009-10-10.

[10]De Sutter AIM，Lemiengre M，Campbell H，et al.Antihistamines for the common cold.Cochrane Database of Systematic Reviews.2003（3）.Art.No.:CD001267.DOI:10.1002/14651858.CD001267[EB/OL].http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1277009/.2010-01-18.

[11]Chang A.Anti-histamines for prolonged non-specific cough in children.Cochrane Database of Systematic Reviews.2008（2）.Art.No.:CD005604.DOI:10.1002/14651858.CD005604.pub3[EB/OL].http://www.australianprescriber.com/upload/pdf/issues/147.pdf.2010-01-18.

[12]Schroeder K，Fahey T.Should we advise parents to administer over the counter cough medicines for acute cough?Systematic review of randomised controlled trials[J].Archives Disease Childhood，2002，86（3）:170.

[13]Medsafe.Cough and Cold Medicines Should Not be Given to Children Under Six09.10.7[EB/OL].http://www.medsafe.govt.nz/hot/media/2009/CoughAndColdOct09.asp.2009-10-07.2009-12-10.

[14]Medsafe.Children’s Use of Cough and Cold Medicines Reviewed[EB/OL].http://www.moh.govt.nz/moh.nsf/indexmh/childrens use of cough and cold medicines reviewed?Open.2009-01-18.2009-10-10.

[15]Medsafe.Use of cough and cold medicines in children[EB/OL].http://www.medsafe.govt.nz/hot/alerts/coughandcold/coughandcold.asp.2009-08-20.2009-12-09.

[16]Medsafe.Use of Cough and Cold Medicines in Children-New advice[EB/OL].http://www.medsafe.govt.nz/hot/alerts/CoughandCold/InfoOct2009.asp.2009-10-05.2009-10-12.

[17]Medsafe.Use of Cough and Cold Medicines in Children-New advice[EB/OL].http://www.medsafe.govt.nz/hot/alerts/Coughand Cold/Affected Medicines Oct 2009.asp.2009-10-05.2009-10-10.