重症颅脑外伤患者抗生素相关性肠炎的疾病负担

李道佩，林小华（南方医科大学附属小榄人民医院药剂科，中山市 528415）

重症颅脑外伤（Severe traumatic brain injury）为脑外科常见急危重症之一，由于并发感染比例高，广谱抗菌药物的大量使用，抗生素相关性肠炎（Antibiotic associated colitis，AAC）时有发生。本文拟对某院近年来的重症颅脑外伤患者进行回顾性调查，发现AAC，寻找AAC的诱发因素以及使住院费用增加的量化指标，并探讨其预防和治疗对策。

1 资料与方法

1.1 临床资料

以使用了黄连素、洛哌丁胺、蒙脱石这些止泻药为信号，对2006～2009年收治的157例重症颅脑外伤患者的病史进行研究，从中找出AAC的病例。

1.2 入选标准

1.2.1 观察组（AAC组）入选标准。对每一个可能的AAC，均根据Naranjo评分表单独进行评判，以判断是否属于AAC，具体见表1。临床表现为使用广谱抗菌药物后出现腹痛、腹胀、发热，继之解多次大便均不成形甚至水样、黏液脓血，部分可见伪膜。镜检可见红细胞、脓细胞，部分见真菌生长，为白色假丝酵母菌。肠镜检查可见结肠黏膜散布浅表性溃疡和出血点。需要鉴别以下疾病:缺血性肠炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、化学性结肠炎以及非甾体类抗炎药和脊髓损伤引起的肠道溃疡。格拉斯哥昏迷评分（GCS）评分≥8分。

1.2.2 对照组（非AAC组）入选标准。在以上157例内选择对照组，要求未发生过AAC。按病情诊断、护理等级、入院时间、年龄、性别进行匹配，只有当上述指标与观察组均相似的病例才选入对照组，观察组与对照组的比例为1∶1[1]。

1.3 统计学方法

分析其临床特点与抗菌药物应用的关系，采用t检验和非参数秩和检验，应用SPSS 10.0进行统计学分析，规定P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 Naranjo评分表Tab 1 Naranjo scale

2 结果

2.1 病例的基本情况

共收集入选重症颅脑外伤患者157例，其中有37例患者出现AAC，AAC的发生率为23.57%。把发生过AAC的37例患者作为观察组，其中男性21例，女性16例，年龄18～65岁，平均（37.8±15.6）岁，GCS评分8～20分。另根据上述筛选标准选出37例未发生过AAC的患者作为对照组，其中男性22例，女性15例，年龄21～63岁，平均（39.6±13.4）岁，GCS评分8～20分。2组的手术、疾病的严重程度、护理等级、入院时间、年龄、性别均相似，基本情况具有可比性。

2.2 抗菌药物使用情况及AAC对住院费用的影响

2组抗菌药物使用情况比较见表2。

表2 2组抗菌药物使用情况比较（n＝37±s ）Tab 2 Comparison of the utilization of antibiotics between two group（sn＝37，±s ）

表2 2组抗菌药物使用情况比较（n＝37±s ）Tab 2 Comparison of the utilization of antibiotics between two group（sn＝37，±s ）

组别观察组对照组P值使24.6±5.0 11.4±7.8＜0.05 13 11＞0.05 3.2±2.2 2.0±0.8＜0.05 31 19＜0.05 15 13＞0.05 17 7＜0.05 17 824±21 324 9 856±9 547＜0.05住院总费用/元73 541±46 724 38 579±28 572＜0.01

由表2可见，2组使用抗菌药物的时间差异有统计学意义（P＜0.05）；2组使用抗菌药物的类数差异有统计学意义（P＜0.05）；在使用抗菌药物≤10 d的例数、使用限制性抗菌药物种类方面2组差异均无统计学意义（P＞0.05）；2组住院总费用差异有统计学意义（P＜0.01）；2组药费差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 AAC与抗菌药物的使用

发生了AAC的重症颅脑外伤患者使用抗菌药物平均时间为（24.6±5.0）d，未发生AAC的重症颅脑外伤患者使用抗菌药物平均时间为（11.4±7.8）d，抗菌药物使用时间长短与AAC发生密切相关（P＜0.01）；观察组抗菌药物使用的类数平均为（3.2±2.2），对照组使用抗菌药物的类数平均为（2.0±0.8），抗菌药物使用的类数与AAC发生密切相关（P＜0.05），见表2。有123例患者使用了2代或3代或4代头孢菌素，有23例使用了半合成青霉素类，有17例使用了喹诺酮类。日使用量超过药物说明书规定的常规剂量1.5倍为超量，抗菌药物超量应用与AAC发生密切相关（P＜0.01），见表3。抗菌药物超量应用和常量应用发生AAC的患者日剂量减半后7 d内症状好转的前者31例，后者7例（P＜0.05）。

表3 抗菌药物应用种类、剂量与AAC的关系Tab 3 Relationship of category and dosage of antibiotics with AAC

2.4 AAC的诱发因素

抗菌药物不合理使用包括:使用剂量不合理、使用时间不合理、使用种类不合理等。为进一步阐明重症颅脑外伤患者AAC的诱发因素，采用Logistic逐步回归法，自变量分别为X1（年龄）、X2（性别:男＝0，女＝1）、X3（腹泻前抗菌药物使用时间）、X4（腹泻前抗菌药物使用种类）；因变量为Y（观察组＝1，对照组＝2），得出回归方程为P/（1－P）＝EXP（－0.586+0.058X3），式中P指SPSS软件计算中的事件概率。比值比＝1.056，95%可信限（1.003，1.109）。腹泻前抗菌药物使用时间为AAC的唯一诱发因素，见表4。

表4 腹泻发生之前2组抗菌药物使用合理性比较Tab 4 Comparison of rational use of antibiotics between two groups before the occurrence of diarrhea

3 讨论

目前已经知道AAC的优势菌群有金黄色葡萄球菌、克雷伯杆菌、真菌（主要是念珠菌）、某些病毒等，但最为确定的是艰难梭菌。现已查明，除万古霉素外，几乎所有抗菌药物都有可能诱发AAC[2]。AAC包括:（1）轻者:抗生素相关性腹泻（Antibiotic associated diarrhea，AAD），由艰难梭菌引起者约占20%；（2）重者:假膜性肠炎（Pseudomembranous colitis，PMC），由艰难梭菌引起者占70%～95%。最严重的AAC可出现致死性腹泻，病死率为10%～20%[3]。

AAC发生的危险因素包括抗菌药物使用种类、抗菌药物使用时间、手术类型、住院时间长短、是否有肠道疾病、是否存在免疫状态低下、是否外伤、鼻饲等。

为预防和控制重症颅脑外伤患者感染的发生、发展，临床上经常长期、大量应用广谱抗菌药物，而细菌耐药、二重感染、AAD、AAC等问题也随之而来。由于AAC的复杂性和严重性，往往造成重症颅脑外伤患者病情恶化。与一般患者不同，重症颅脑外伤患者发生AAC的高危因素较多:（1）大量使用广谱抗菌药物及其联合使用更加普遍；（2）高应激水平。严重创伤与有创治疗等应激因素，可使胃肠道处于严重缺血、缺氧状态，肠蠕动减弱，胃酸分泌下降，肠黏膜屏障受到破坏。

AAC是由于长期使用广谱抗菌药物而引起的一系列以腹泻为主要表现的肠道菌群失调症总称。按严重程度不同，分为AAD、AAC和假膜性肠炎，临床上常将三者混用或特指抗生素相关性腹泻伴有结肠黏膜炎症者[4]。与AAD患者停药后好转的特点不同，AAC患者停药临床表现并无明显改善。而重症颅脑外伤患者一旦发生AAC，后果往往比较严重，造成相当一部分重症颅脑外伤患者病情急剧恶化。重症颅脑外伤患者具有发生AAC易感性和病症特殊性，需要临床予以重视和必要的纠正治疗。重症颅脑外伤患者感染高发使抗感染治疗成为关键，因无法完全停用抗菌药物，故长期超量应用抗菌药物与AAC高发密切相关[5，6]。

本文资料显示，发生AAC的原因主要是不合理使用抗菌药物，如手术后抗菌药物使用时间过长、选用抗菌药物不合理等。观察组有22例不合理使用抗菌药物（59.46%），对照组有8例不合理使用抗菌药物（21.62%），2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

为防止发生AAC，最主要是避免不合理使用抗菌药物。为此，应做到:（1）对重症颅脑外伤患者进行全面检查和病情评估；（2）合理使用抗菌药物。根据病情变化和大便性状改变，正确调整广谱抗菌药物剂量和给药时间，避免长期和超量用药。有研究表明，抗菌药物的长期应用并不能降低重症颅脑外伤患者的死亡率和并发症发生率[7]；（3）针对颅脑手术常见细菌，使用抗菌谱相对专一的抗菌药物以减少AAC的发生。有研究[8]表明，针对手术部位常见细菌，使用抗菌谱相对专一的抗菌药物可以取得与广谱抗菌药物同样的效果；同时还可以减少广谱抗菌药物/超广谱抗菌药物的使用与抗菌药物联合用药造成的细菌耐药性增加、菌群变化，降低患者的医疗费用。

治疗已发生的AAC重症颅脑外伤患者，不得完全停用抗菌药物，否则会因停用抗菌药物导致严重感染而死亡，但继续使用原来的广谱抗菌药物又会加重患者的AAC。对此，应采取综合性措施。有研究[9]发现，给予甲硝唑、蒙脱石散、乳酸菌素片保留灌肠，同时加用丽珠肠乐，可取得满意效果。本组病例中29例使用甲硝唑治疗、蒙脱石散、乳酸菌素片保留灌肠，同时加用丽珠肠乐有效，8例停用原来的抗菌药物改用去甲万古霉素治疗后痊愈。

本文采用Logistic逐步回归法，证实腹泻前抗菌药物使用时间为AAC的主要诱发因素。本文资料显示，AAC使重症颅脑外伤患者的药费和住院总费用均显著增加。重症颅脑外伤患者AAC的发生与不合理预防性使用抗菌药物密切相关，主要诱发因素是手术后抗菌药物使用时间过长与选用抗菌药物不合理。因此，为降低AAC的发生率，从而减少疾病负担，应从合理使用抗菌药物做起，按照《抗菌药物临床应用指导原则》实施细则对抗菌药物的使用进行管理和控制。

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