高血压的临床用药研究

汪震玲（综述） 赵 丽（审校）

高血压是常见的心血管疾病，全球的发病率高达31.3%，约有10亿高血压患者，中国占11.36% （约1.6亿） ，每年新发患者300万～400万例。高血压是脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病的重要危险因素。原发性高血压与肾素-血管紧张素-醛固酮系统、体液容量系统、交感神经系统等有着密切的联系，而全身或器官病变导致的继发性高血压则更为复杂。而且高血压常与胰岛素抵抗、血脂异常、糖尿病、超重或肥胖合并存在，导致的心血管病的病死率和致残率居高不下，而且不易控制。据统计，高血压控制率在美国这样的发达国家也只有27.4%，我国卫生部在2002年10月12日公布的全国营养、健康状况的调查显示，我国高血压的控制率仅为6.16%。卫生部及中国预防科学院的统计报告显示，65岁以上的老年患者高血压的知晓率可达80%，但控制率也仅为28%。本文旨在介绍高血压的临床用药及联合用药的研究进展，为长久地开展高血压的防治，为临床合理有效地使用抗高血压药物防止高血压及其并发症，提高患者的治愈率，保证人民健康提供参考和帮助。

1 高血压的定义及分类

血压增高会导致心血管疾病的危险性增加，血压越高，卒中和冠状动脉疾病的危险性越大。正常血压与高血压的分界线并不确定，可随年龄不同而变化，现在将它定义为一个血压水平，高于这个水平时，只有给予干涉才能降低危险性。对于健康成年人来说，正常范围血压应低于140/90mmHg，如≥于140/90mmHg即为高血压。高血压可根据以下标准分类：

1.1 病原学

原发性高血压和继发性高血压。

1.2 严重性

根据WHO标准，高血压分为3级，高血压1级收缩压 （SP）：140～159mmHg，舒张压（DP）：90～99mmHg，2级SP：160～179mmHg，DP：100～109mmHg，3级SP≥180mmHg，DP：≥110mmHg。

1.3 类型

收缩压增高、舒张压增高或二者兼高。

1.4 靶器官

心、脑、眼、血管、肾受损的程度或进展的速度如急进性高血压。

2 高血压的临床用药及评价

血压的平稳决定着高血压病患者的生命安全与生活质量，如何选择和配伍降压药，安全、平稳的控制血压是高血压病患者终身都要面对的难题。临床常用的抗高血压药物如下：

2.1 利尿剂

利尿剂是近代高血压治疗的一线用药[1]，其降压作用温和持久，疗效肯定，与其他降压药物合用可减轻水钠潴留的症状，对轻、中度高血压、老年单纯性收缩期高血压、肥胖及高血压合并心力衰竭患者有比较好的效果。但在长期使用过程中应防止电解质紊乱和血糖血脂代谢异常，故不适用于患糖尿病、高脂血症及痛风的患者。Myers等[2]通过试验发现利尿药不能降低后期心肌梗死发生率，但增加猝死的可能。Choi等[3]认为单独使用利尿药（氢氯噻嗪）与β-受体阻滞药、钙拮抗药、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）作用相仿。作为新型的强效、长效降压药，吲达帕胺[4]（钠催离、寿比山）通过抑制血管平滑肌细胞钙离子内流，起到直接扩张血管的目的，结合轻度的利尿作用发挥降压功效，长期使用能减轻或逆转左心室肥厚，不影响糖、脂代谢，较少引起低血钾，因不良反应较氢氯噻嗪稍小，在一定程度上成为了噻嗪类利尿剂的替代药物。

2.2 β-受体阻滞剂

β-受体阻滞剂的降压机制主要与抑制交感活性，同时降低心脏排血量有关。用于轻、中度高血压治疗，尤其适合静息期心率较快（≥80次/分）的中青年患者或者高血压伴有心绞痛的患者服用，是除了变异型心绞痛外的各类缺血性心脏病的基础性治疗药物[5,6]，但不适合慢性阻塞性肺病（COPD）哮喘、心率过缓或传导阻滞及重度心力衰竭的患者服用。β-受体阻滞药对糖代谢、脂代谢有一定的影响，所以以往糖尿病患者不应使用。常用的β-受体阻滞药有阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔、奈必洛尔等。但值得注意的是β-受体阻滞剂可引发停药后的血压反跳现象，对于高血压同时伴有缺血性心脏病的患者，尤其是老年高血压病患者应在医生指导下谨慎停药。

2.3 钙拮抗剂（CCB）

钙拮抗剂通过选择性抑制血管平滑肌细胞和心肌细胞的钙离子内流，使心肌收缩力下降，血管平滑肌松弛，从而降低外周阻力，进而发挥降压作用，对糖代谢和脂代谢无不良影响。第2、3代CCB还具有扩张冠状动脉，改善侧支血液循环的功效。CCB是较为广谱的抗高血压药，主要用于高血压合并心绞痛、冠状动脉粥样硬化性心脏病、肺心病、周围血管疾病的患者，以及糖耐量异常或肾脏损害的特殊患者。由于不少钙拮抗剂在肝代谢，经肾排出，肝肾功能不全患者服用剂量不宜过大。现阶段国内最常用的钙拮抗剂为二氢吡啶类钙通道阻滞剂，其常用药物的特点如下：尼卡地平静脉滴注，用于原发性、急性重度高血压的治疗，具有起效快，疗效好，降压平稳，不良反应少，耐受性好等优点[7]。不会引起使用后的持续低血压及停药后突然的血压上升[8]。氨氯地平是第三代CCB，通过扩张血管，增加心钠素分泌，促进利尿，起到降低血压的作用，属于长效降压药[9]，因其具有扩张肾小球动脉，减少尿蛋白，增高肾小球滤过压的作用，所以对肾脏具有保护功能，尤其适用于肾性高血压的患者[10]，它不会引起心肌梗死，但长期使用时要注意有无牙龈肿痛和足踝部水肿。硝苯地平属短效钙拮抗剂，它吸收快，血压下降迅速，但会导致反射性心动过速，诱发心肌缺血、急性血管扩张；又因排泄快，需要每日多次服药，不能抑制清晨心血管事件的发病高峰，不宜长期服用。但长效及控释制剂的出现改善了这些缺点，如长效硝苯地平（长效心痛定）其缓释片的不良反应较轻，每日用药次数少，血药浓度平稳，在轻、中度高血压的治疗中能取得较为满意的疗效，并且能够通过改善侧支循环起到缓解心肌缺血的作用，长效缓释片前后患者心电图的ST段均有不同程度的改善，适合高血压伴有心绞痛的患者服用。对于钙拮抗剂“有增加心脏病变的危险”一说，主要是指心痛定。研究发现，心痛定可能增加血压波动，加快心率，增加靶器官损害。因此，若需长期服用心痛定应注意监测，必要时应更换药物。

非二氢吡啶类钙拮抗剂主要包括维拉帕米和地尔硫卓。地尔硫卓对血管平滑肌具有选择性，治疗剂量仅有轻微的负性肌力作用[11]。静脉滴注该药对于缓解高血压急症具有良好的疗效[12]，不良反应少，患者易耐受，不引起反射性心动过速[13]。地尔硫卓能改善血液流变，降低血黏度，从而减轻心脏前后负荷，同时能够增加心肌供氧，具有减轻心室肥大的作用，在治疗高血压导致的左心室肥厚方面优于其他抗高血压药[14]。维拉帕米具有良好的降压作用，不良反应有房室传导阻滞和抑制心功能。如患者有左束支传导阻滞，应立即换药。可换血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）或钙拮抗剂氨氯地平。

2.4 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）

ACEI是重要的抗高血压药物之一，具有逆转左心室肥厚，不影响心率的优点，能够改善心力衰竭患者的预后。降低血压的同时也不影响糖代谢和脂代谢，对延缓糖尿病（尤其伴有蛋白尿）、高血压肾病的进展具有积极意义。适用于各级高血压的治疗，尤其适用于高血压伴有左心室肥厚、左心室功能不全或左心室重构、心力衰竭、心肌梗死、糖尿病伴微量蛋白尿以及合并抑郁的患者。ACEI还具有保护心脑血管的优点，发挥降压作用的同时可以预防卒中的发生[15]。高血压伴有重度血容量减少、主动脉瓣、二尖瓣狭窄、重度充血性心力衰竭的患者慎用或禁用，肾血管性高血压及肾功不全的患者慎用或禁用。与保钾利尿药合用时会引发高钾血症。ACEI分3类：第1类为有活性的化合物，代表药物为卡托普利（开搏通）。第2类药物则由依那普利为原型的前体药物组成，这些药物只在肝脏代谢中转为二酸时才具有活性，其半衰期长，起效慢，如福辛普利（蒙诺）通过肝脏和肾脏双通道排泄，偶有咳嗽的不良反应；苯那普利（洛汀新）适合高血压合并肾功能、心功能不全的患者服用；培哚普利（雅施达）具有改善心、脑、肾等靶器官供血的特点，能够逆转高血压引起的左心室肥厚，保护心血管。第3类药物为亲脂性化合物，对组织亲和力强、不良反应少，经肾脏原形排出。其代表药物为赖诺普利、雷米普利，对轻、中度高血压及充血性心力衰竭有良好的疗效，同时还具有改善肝糖代谢、减少糖尿病及高血压性肾损害，尤适用于肥胖的高血压病和糖尿病患者[16]。

2.5 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）

血管紧张素（Ang）是体内主要的血管收缩因子，能够刺激醛固酮的分泌，引发水钠滞留现象，导致总血管阻力上升、血压升高。ARB可选择性的与AngⅡ受体相结合，拮抗的作用导致血压下降，能有效地阻滞AngⅡ引起的血管收缩，改善水钠潴留及抑制细胞增生。与ACEI相比，ARB在抗心力衰竭、保护肾功能、延缓肾病进展、逆转左室肥厚、抗血管重塑方面具有相仿或更强的作用，但ARB无明显的不良反应。因此适用于高血压合并左室肥厚、冠状动脉粥样硬化性心脏病、动脉粥样硬化、心力衰竭的患者。ARB对肾脏病变、糖尿病或糖耐量降低及有胰岛素抵抗、血脂异常者和ACEI不良反应而不能耐受者也有一定的作用。此类药物适应证与禁忌证与ACEI相同，与其他药配伍降压效果良好[17]，故此类药物日益成为抗高血压的主要药物，但另一方面这类药物的价格较为昂贵。洛沙坦是第一个适用于临床的ARB，降低左心室的充盈压和后负荷，在减轻与改善充血性心力衰竭方面与ACEI相类似，使尿酸排泄增多，降低血浆尿酸水平。其降压效应良好，不良反应轻微，有良好的耐受性，主要用于ACEI不能耐受的患者。临床常用的还有缬沙坦，服用80～160mg/d的剂量可持续24h平稳降压，不良反应较少，能逆转左室肥厚并改善患者生命质量，尤其适用于高血压伴有肾功能衰竭的患者[18]。但服用此类药物会导致血钾上升，并伴有血尿酸一过性的排出增加，且进入临床时间较短，有待进一步临床观察和评价。

2.6 α-受体阻滞剂

α-受体阻滞药可选择性地作用于血管平滑肌突触后膜的α-受体，扩张小动脉及静脉。长期应用具有改善脂代谢异常和糖耐量异常作用，减轻前列腺增生患者的尿路梗阻症状。α-受体阻滞剂主要用于轻、中度高血压治疗，其不良反应是 “首剂现象”，在首次给药30～90min期间出现严重的体位性低血压、眩晕、晕厥、心悸等。这可能是由于药物抑制了内脏交感神经的功能，使静脉扩张导致回心血量减少，尤多见于老年单纯性收缩期高血压、脑血管病患者，故该类药物使用应注意首剂量减半，入睡前服药，避免人体过多活动引起的血压变化和服药后导致的危象。可根据血压变化及时调整给药的剂量。主要药物有特拉唑嗪（Terazosin）、哌唑嗪（Prazosin）、多沙唑嗪（Doxazosin）、曲马唑嗪（ Trimazosin）等。

3 高血压的联合用药

3.1 联合用药的意义

以往高血压治疗以单一药物为基础，单一药物治疗具有简便、花费少等优点，但也有许多缺点[19-21]：①单一用药对重度高血压效果差，一般仅可控制40%～60%甚或更少患者的血压。②目前常用药物治疗窗过窄，剂量效应增加不明显，但不良反应却呈几何级数增加。③机体易产生代偿性的调节机制，对降压作用负反馈，降低甚或抵销降压效果。④无法改善患者并存疾病或针对危险因素，从而降低的疗效。

针对单一用药的局限性，美国JNC Ⅵ降压治疗方案建议，2级以上高血压（≥160mmHg）需两种以上降压药联合应用，若监测血压比目标血压高20/10mmHg以上时，降压应两药联用[20-22]。WHO/ISH强调30%左右的高血压患者都需要3种或3种以上的降压药联合治疗，才能取得令人满意的疗效。高血压联合用药是指2种或2种以上抗高血压药同时应用，提高疗效的同时减少每类药的剂量，从而减少药物的不良反应，以达到控制血压的目的。其优势在于：①不同降压药物联用，其作用机制可以累加，协同或互补；②小剂量联合用药可降低单一用药的使用量，从而减少不良反应；③联合用药可改善单一药物诱导的不良代偿，钝化机体的反调节；④联用后简化治疗，提高患者依从性；⑤高血压治疗的策略逐渐由单纯降低血压向改善高血压并发症转变。联合用药有利于改善靶器官损伤，兼顾患者存在的多种危险因素与疾病。

3.2 联合药物治疗的原则

联合降压应遵循以下原则：①增强疗效，减少不良反应，这是联合降压的核心原则。②小剂量联合原则。小剂量联用，降低剂量相关性不良反应，不良反应最好小于两药单用或抵消。③量加倍、药加种——序贯原则。在低剂量两药联用后，如血压未达标应继续用原两种药并加至最大量。如血压仍未达标，考虑加用小剂量第3种药物。④其他因素同控原则。降压同时改善靶器官损害、心血管病、肾脏病或糖尿病，及对某种疾病的禁忌。

3.3 联合用药治疗方案及临床评价

3.3.1 剑桥（Cambridge）AB/CD法则

AB两类药抑制肾素系统的活性；CD 两类药激发肾素的活性，若选两药联合可选择A（或B）+C（或D），三药联合可选择A+C+D。

3.3.2 利尿剂与ACEI/ARB

欧洲心脏学会、欧洲高血压学会（ESC/ESH）2003年公布欧洲高血压治疗指南指出：利尿剂与ACEI/ARB是目前较好的组合，一方面利尿剂可以减少血容量，延长ACEI/ARB作用时间，另一方面ACEI/ARB可以减轻或抵消利尿剂导致的RAAS激活、血钾下降、胰岛素抵抗和糖耐量异常、血尿酸增高等不良反应。比较常用的组合有：噻嗪类利尿剂和ARB联合治疗高血压合并心力衰竭、左室肥厚以及单纯收缩期高血压；噻嗪类利尿剂联合ACE I则多用于老年人高血压。Luccione等[23]比较培多普利、卡托普利、伊拉普利与利尿剂联合使用的效果，发现三者作用相似，均优于单用（合并安慰剂）。但ACEI和ARB两药都能够阻断RAAS作用，联合使用很少有协同作用，鉴于其降压作用良好，一般只作为重度高血压或高血压合并心力衰竭以及蛋白尿患者的最后选择。

3.3.3 利尿剂与β-受体阻滞剂

利尿剂与β-受体阻滞剂单独用药时都能够诱导机体产生反调节，因而部分抵销其抗高血压效应。但二药联用时，利尿剂通过活化肾素-血管紧张素系统（RAS），增加交感外传作用可提高β-受体阻滞剂的降压效应，而β-受体阻滞剂可以钝化利尿剂的反馈调节，并能够减少剂量，从而降低不良反应。主要用于治疗无并发症、无靶器官损害的高血压。这一方案的缺点在于对代谢影响较大，因而伴有糖尿病、痛风及高脂血症的高血压患者不宜使用。小剂量的比索洛尔与HCTZ联用对收缩与舒张压均有累加的降低效应[24]，其降压作用与普通剂量的氨氯地平及依拉普利相当，但能改善倦怠、失眠、性功障碍和代谢异常等不良反应。临床常联合使用的β-受体阻滞剂还有美托洛尔、萘羟心安、噻吗心安、心得安、阿替洛尔等。

3.3.4 CCB与ACE I/ARB

二者有协同降压作用，联用有效控制率可达80%以上，而且能够保护靶器官、逆转心室重构，对合并心力衰竭、肾病、糖尿病、动脉粥样硬化、心绞痛等的高血压治疗具有积极意义，是一组较佳的组合。ACEI还能够抑制CCB导致的心动过速和踝部水肿等不良反应。CCB与ACEI/ARB联合用药的选择包括CCB类的心痛定、异搏定、菲洛地平、尼群地平、络活喜、地尔硫卓等，ACEI类有卡托普利、培多普利、苯那普利、川多普利、雷米普利等。

3.3.5 CCB与β-受体阻滞剂

二者联用能够中和彼此触发的反馈调节，如CCB可逆转β-受体阻滞剂引起的外周血管收缩，防止心率过缓。而β-受体阻滞剂又可降低CCB引起的心率加快，二者具有协同降压的作用，尤其适用于高血压合并心绞痛的患者。此类药物的代表是非洛地平-美托洛尔缓释片，血压控制率达70%以上。Dargie等[25]研究证实，β-受体阻滞剂与CCB的组合在治疗高血压合并劳力性心绞痛的患者时，降压的同时有助于改善心性死亡、心绞痛，提示联用短效的心痛定有增加安全性的可能。值得注意的是一般禁止β-受体阻滞剂与缓释异搏定联用，尤其是针对合并心功能减退、房室传导阻滞或心动过缓的患者。

3.3.6 CCB（二氢吡啶类）与利尿剂

二者均可兴奋交感神经系统，利尿剂可能通过钠利尿及轻度血管扩张作用降压，而CCB降压也与扩张血管及轻度钠利尿有关，二者联用理论上无相加作用，但临床试验联合应用较单药疗效增加，且有助减少死亡与卒中，适用于单纯收缩期高血压和老年人高血压。

3.3.7 α-受体阻滞剂与β-受体阻滞剂

二者联用的优势在于抵消各自的副作用，β-受体阻滞剂降低α-受体阻滞剂引起的反射性心动过速，而α-受体阻滞剂能改善β-受体阻滞剂所致的代谢异常。适用于急进性高血压，合用降压作用协同放大。但药物耐受及缺乏大样本研究限制了该组合的应用。

3.3.8 3种药物以上联合

在两药联合不能获得满意的疗效时，可采用3种及3种以上药物的联合治疗，目前常用的联合方式有：CCB+ACEI+利尿剂、ACEI+利尿剂+β-受体阻滞剂、ARB+CCB+利尿剂、CCB+ACEI+利尿剂+α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂+CCB+利尿剂、β-受体阻滞剂+CCB+ARB等。抗高血压药物的组合有很多种，搭配时应针对不同患者的临床情况而制定具体的个性化的联合用药方案，同时还应综合考虑患者的用药史、合并症、基础血压水平、有无靶器官和危险因素。

4 高血压药物的新进展

随着高血压的诊治观念的更新，循证医学已成为共识。传统认为高血压病仅是血液动力学异常的疾病，该认识具有一定局限性和片面性。随着高血压病症研究的深入，我们发现高血压病是一种综合性疾病，血压的异常伴随着脂肪、糖代谢紊乱和心、脑、肾等靶器官的不良重塑。因此新一代的抗高血压药物不仅要有明确的降压疗效，还要具备改善高血压并发症的功效。如使心脏结构、血管结构正常化，有效预防和改善动脉粥样硬化，降低心脑血管等疾病的发病率，从而提高患者的生活质量。未来的抗高血压药物还应具备长效的特点，不仅通过缓释或控释达到长效，而且应该寻找本身具有高亲和力的药物，稳定持久的发挥药效，从而获得最佳的治疗效果，提高患者的生存质量。肾素抑制剂、中性内肽酶和血管紧张素转换酶（ACE）双重抑制剂[26]、咪唑啉受体激动剂、钾通道开放剂（PCO3）[27]、多巴胺受体激动剂等多种新型抗高血压药物成为研究开发的热点，在以后的抗高血压治疗中占据重要位置。也为联合用药降压，保护靶器官提供了更多的选择。在药物控制血压的前提下，结合改善生活方式、戒烟、限酒、减少高脂肪食物及食盐的摄入量、减轻体重降低心脏负担、加强体育运动和户外活动、培养保持良好的心理素质等非药物治疗的行为，高血压的治疗将迎来崭新的明天。

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