乳腺癌晚期的化疗药物研究

2010-02-11李志义

中国医药指南 2010年18期

李志义

目前对乳腺癌晚期患者进行全面的医治效果不大，因此，当前，肿瘤研究者的研究核心以及急需解决的研究难点是如何设计科学的治疗方案。当对患者采用科学的治疗方案进行医治后，医治乳腺癌晚期的有效率从20%～40%上升至60%～80%，完全缓解比率由0%上升至15%[1]。本文将介绍乳腺癌晚期的化疗现状。

1 化疗指征

2008年NCCN指南将化疗指征概述如下：①首次医治是保乳手术加放疗的局部复发患者，经全乳切除以后。②首次医治是全乳切除的局部复发患者，可以先进行全身化疗，再进行手术与放疗。③激素受体呈阳性的全身病变患者经内分泌治疗不成功后。④激素受体呈阴性的全身病变患者。

2 用药原则

常用的乳腺癌晚期的化疗药物包括蒽环类、紫杉醇类、烷化剂类以及抗代谢物类。这些药物不仅能够分开用，而且还能够一起并用。但需依据疾病实际状况（包括病灶位置和复发时间等）来确定究竟是采用分开用药还是各种药物一起并用。药物并用能够在一定程度上使有效率有所增加，并且能够延长无病生存期，然而，药物并用对延长总生存期的作用很小。一般情况下，2种以及2种以上药物并用会产生一些不良反应。在绝大部分分开用药和药物并用的实验中，通常无交叉设计，也就是说药物并用中不包括需进行比较的单药。

3 含蒽环类的化疗方法

环磷酰胺又名环磷氮芥，为最常用的烷化剂类抗肿瘤药。于20世纪70年代投入市场，含蒽环类药物的化疗方案相对于那些不含蒽环类药物的化疗方法来讲，能够更加提高反应率、中位持续反应时间和中位持续疾病控制时间。国际上多项试验发现：含蒽环类药物的化疗方案优于CMF化疗方案。近来，出现了多柔比星脂质体产品。一项研究数据中显示，使用多柔比星脂质体4周疗法(1周50mg/m2)，比起用阿霉素3周疗法(1周60mg/m2)，有效率是相等的，但是药物不良反应要小得多。Sledge在一项研究中得出：多柔比星脂质体比起阿霉素，不仅可以减少药物不良反应，而且还可以提高总生存率及中位无进展生存期。

4 含紫杉类的化疗方法

受阿霉素的毒性与其累积剂量的制约，大多数医师更愿意使用紫杉类药物。紫杉醇和多西他赛是红豆杉属植物中的次生代谢产物。这2种药物都于20世纪90年代开始用于临床抗肿瘤。对未使用过蒽环类药物或者使用过小剂量蒽环类药物与蒽环类药物治疗失败的乳腺癌晚期患者，可使用多西他赛与紫杉醇。

数项试验对紫杉醇方案3周疗法与1周疗法的疗效进行了比较。在一项癌症与血癌B组研究中，对近一万例肿瘤患者应用上面两种方法进行化疗后，作全方位的比对。在不考虑人类表皮生长因子受体状态的条件下，比较两者的有效率。对于人类表皮生长因子受体正常表达的患者，比较应用紫杉醇单药方案和紫杉醇联合曲妥珠单抗的治疗效果。结果显示：紫杉醇方案1周疗法较3周疗法治疗效果更好，且在人类表皮生长因子受体正常表达的患者中，联合使用曲妥珠单抗对治疗效果的影响甚微。我们得知：用高剂量的紫杉醇不能使乳腺癌晚期患者的化疗疗效有所提升，且紫杉醇化疗1周疗法的效果更佳。

当今，有很多肿瘤研究者致力于了解紫杉类药物的疗效。行多西他赛3周疗法比紫杉醇3周疗法治疗效果更好，行多西他赛3周疗法的总生存期、相对危险比以及无病进展期都要比紫杉醇3周疗法好。然而，多西他赛的血液系统毒性以及非血液系统毒性大。我们知道，对于早期与乳腺癌晚期患者，紫杉醇1周疗法要比3周疗法治疗效果要好。然而，多西他赛3周疗法与紫杉醇1周疗法哪个更好，目前尚不知道。

当前，有很多实验结果表明：对乳腺癌晚期应用紫杉类联合蒽环类治疗方法能够取得更好很好的疗效。紫杉类联合蒽环类，能使有效率显著上升，能有效延长无进展生存期与总生存期。在对七百多个乳腺癌晚期患者的调研中，我们发现：紫杉醇与阿霉素并用相比应用单药能提高有效率并且延长无病生存期；交叉耐药与总生存期变化不大。这使得紫杉类药物得到了更广阔的应用，且关于比较药物单独使用与药物并用的治疗疗效的实验日益增多。

对紫杉类化疗药与不同种类的化疗药进行联合化疗的研究有很多。结果显示使用含紫杉类的联合化疗方案的患者，其有效率及无进展生存期有明显提高和延长。

5 含抗代谢类的化疗方法

卡培他滨（希罗达）适用于紫杉醇和化疗方案治疗无效的原发性或转移性乳腺癌晚期的进一步治疗。用法用量：每日2500mg/m2，分两次，连用2周，停药1周。每日总剂量分早晚两次于饭后半小时用水吞服。如病情继续恶化或产生不能耐受的毒性时应停止治疗。希罗达不良反应较少，最常见的为可逆性胃肠道反应，如腹泻、恶心、腹痛、呕吐、胃炎等。

卡培他滨疗效好、又安全可靠，并且使用简单，因此，常将其与其他疗法并用。在Shaughnessy 的一项研究中，把511名患者随机分成两组，一组进行卡培他滨(1250mg/m2）与多西他赛(75mg/m2)并用化疗，另一组给予多西他赛(100mg/m2)单独化疗，实验结果如下：无进展期(HR=0.652，P=0.001)；总生存期(HR=0.77，P=0.0126)；总有效率(42% vs 30%，P=0.006)。试验结果表明，卡培他滨与多西他赛并用的疗效比多西他赛单药使用的疗效要好很多。然而，试验结果还表明，药物并用的三级不良反应以及四级不良反应分别为71%、31%，而药物单独使用时，其三级不良反应以及四级不良反应分别 49%、25%，明显低于药物联合使用[2]。

吉西他滨(健择)是细胞周期特异性抗代谢类药物，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞。在Seidman开展的1项2期临床实验中，对乳腺癌晚期患者使用键择单药疗法，实验结果表明，该种疗法有效率很高。在Feher 开展的一项3期临床实验中，把410名患者随机分为两组，一组应用吉西他滨单药疗法，另一组使用表阿霉素单药疗法，实验结果表明：在无进展期、总生存期以及总有效率等各个方面，表阿霉素要优于吉西他滨。(PFS：3.4 与6.1个月，P=0.0001；OS：11.8与19.1 个月，P=0.0001；RR：16.4%与40.3%，P＜0.001)。可是，在对药物并用的实验时，却得到了相反的结论。在Albain的一项临床实验中，把529名患者随机分为两组，分别应用键择与紫杉醇并用疗法和紫杉醇单药疗法，比对结果发现：前者的1年生存率为70.7%，而后者的一年生存率只有60.9%。这也是当前把键择与紫杉醇并用疗法当作乳腺癌晚期的一线用药原因，而将吉西他滨单药化疗当作二线和三线治疗用药。

诺维本也可以应用于乳腺癌晚期, 疗效较高。目前单药或联合多柔比星用于乳腺癌晚期的一线治疗或二线治疗中。

6 化疗新药

日前，一些新的抗肿瘤药物正处于临床二、三期试验之中，在这些新的药物当中，埃坡霉素一类新型的非紫杉类抗微管蛋白聚合类抗肿瘤药物。其药理机制和紫杉类抗癌药物相似。并且同紫杉类药物没有交叉耐药性。Roche等在一些二期临床试验中，应用埃坡霉素对紫杉类治疗失败的乳腺癌患者进行医治[3]。实验结果表明：埃坡霉素的治疗效果较好。在此实验基础上，更进一步研究了埃坡霉素与卡培他滨并用的疗效，实验数据表明：药物并用能够提升有效率，增长无进展期，然而，与此同时，其毒性也有加剧。

纳米白蛋白结合紫杉醇是一种新的紫杉醇类药物，它由紫杉醇（Abraxane的活性成分）和纳米白蛋白颗粒结合而成。Abraxane与其他紫杉醇类药物相比，有很多优点。如它比单纯紫杉醇的作用时间更久，副作用更弱。William通过反复实验得出如下结论：AbraxBae较紫杉醇有效率提升的幅度更大，无进展期延长的更长，并且毒性更弱。