多西他赛联合希罗达治疗蒽环类失败复发转移性乳腺癌的疗效评价

杨亮 李涌涛 艾斯卡 张明帅

新疆医科大学附属肿瘤医院外二科，新疆 乌鲁木齐 830011

多西他赛联合希罗达治疗蒽环类失败复发转移性乳腺癌的疗效评价

杨亮 李涌涛 艾斯卡 张明帅

新疆医科大学附属肿瘤医院外二科，新疆 乌鲁木齐 830011

背景与目的：随着蒽环类药物在乳腺癌治疗中的广泛应用，对蒽环类耐药患者日渐增多，如何治疗蒽环类耐药的复发转移性乳腺癌已成为临床难题。本研究初步探讨了多西他赛联合希罗达治疗蒽环类药物治疗失败的复发转移性乳腺癌的疗效和安全性。方法：回顾性分析64例蒽环类药物治疗失败的复发转移性乳腺癌患者接受多西他赛联合希罗达方案的治疗情况。其中多西他赛75 mg/m2，静脉滴注第1天；希罗达1 250 mg/m2，口服，每日2次，第1～14天，每21 d为1个周期。每2个周期评价疗效同时记录不良事件。结果：对64例患者评价疗效，完全缓解（CR）6例，部分缓解（PR）33 例，有效率（CR+PR）60.9%（39/64）。64例患者可评价不良反应，无严重不良事件导致死亡的患者，主要的不良反应为乏力、骨髓抑制、胃肠道反应和黏膜炎等，其中粒细胞减少Ⅲ～Ⅳ度为45.8%。结论：多西他赛联合希罗达是治疗蒽环类失败复发转移性乳腺癌的有效方案，其不良反应能够耐受。

多西他赛； 卡培他滨； 乳腺癌； 化疗疗法

蒽环类药物是治疗乳腺癌的经典化疗药物，随着其在乳腺癌治疗中的广泛应用，如何治疗蒽环类药物治疗失败的复发转移性乳腺癌成为临床肿瘤医生面临的难题。体外研究结果显示多西他赛与希罗达之间有协同作用［1］，两种药物的作用机制不同，不良反应方面没有重叠，因此采用两者联合使用是治疗复发转移性乳腺癌的理想方案。本院于2007年6月—2009年6月期间使用多西他赛联合希罗达治疗64例蒽环类药物治疗失败的复发转移性乳腺癌，现将结果报告如下。

1 资料和方法

1.1 临床资料 64例患者，均为女性，年龄34～69岁（中位年龄41岁），KPS评分均>90，经病理学诊断证实为乳腺癌，术后出现复发转移。所有患者均经蒽环类药物治疗失败，包括既往辅助蒽环类药物治疗后出现复发转移或解救治疗用蒽环类后病情进展。其中内脏转移35例（54.7%），骨转移20例（31.3 %）软组织转移9例（14.1%）；ER阳性31例（48.4%）PR阳性30例（46.9%），Her-2阳性19例（29.7%）。

1.2 治疗方案 所有患者均接受多西他赛联合希罗达方案治疗，多西他赛75 mg/m2，静脉滴注，第1天；希罗达1 250 mg/m2，口服，每日2 次，第1~14天，每3周为1个周期。多西他赛治疗前1天开始常规使用地塞米松7.5 mg，每日2 次，连续3 d，并进行心电监护，每15 min测量血压1次。年龄超过60岁的患者化疗药物剂量减少10%～30%。多西他赛化疗前常规预防性应用5-羟色胺受体阻断剂止吐治疗。2个疗程后重新评价病灶，确定疗效。1个疗程后肿瘤明显进展的患者换其他化疗方案治疗，肿瘤缩小稳定或症状缓解者继续接受该方案治疗，2个疗程后疗效评价稳定或进展的患者更换其他方案。

1.3 疗效及不良反应判断标准 根据WHO实体瘤客观疗效评价标准，分为完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、疾病稳定（stable disease，SD） 和进展（progressive disease，PD），以CR+PR为有效。不良反应按WHO（0～Ⅳ）抗癌药物毒性分度标准进行评价。手足综合征不良反应按照Blum等［2］曾报道的分级标准分为Ⅰ度（麻木、感觉迟钝、感觉异常、无痛肿胀或可评红斑但不影响正常活动）、Ⅱ度（红斑伴有疼痛、肿胀或影响日常生活）和Ⅲ度（脱皮、溃疡、灼热、严重疼痛或由任何症状导致无法工作影响生活）。无进展生存时间（progression-free survival，PFS）指从化疗开始至疾病进展或死亡。

2 结 果

2.1 近期疗效 64例患者均接受2～6个周期的联合化疗，中位4个周期，所有患者在化疗前均有CT、B超、X线或体格检查等记录评价病灶，均有可评价病灶，血常规、肝、肾功能和心电图检查均正常。联合化疗2个周期后对64例患者行疗效评价，结果显示CR 6例，PR 33例，有效率（CR+PR）为60.9%（39/64）。中位随访时间10.8个月［（2～23）个月］，中位PSF 7.5个月。死亡4例，均死于肿瘤进展。

2.2 不良反应 对64例患者评价不良反应。其中粒细胞减少是最主要的不良反应，Ⅲ～Ⅳ度发生率为45.8%，多发生在化疗后7~14 d，使用粒细胞集落刺激因子协助治疗后不影响化疗效果；其他不良反应为乏力（48.1%）、手足综合征（38.5%）、胃肠道反应（31.2%）、黏膜炎（29.6%）、关节肌肉酸痛（28.9%）、周围性水肿（13.2%）和腹泻（28.9%），大多为Ⅰ～Ⅱ度。

3 讨 论

含蒽环类的化疗方案是目前治疗乳腺癌公认的常用方案。随着这些药物的广泛应用，越来越多的患者出现对蒽环类药物的耐药问题。近年来，卡培他滨、多西他赛的临床应用为蒽环类耐药的复发转移性乳腺癌治疗提供了更多选择。多西他赛对蒽环类药物治疗失败复发转移性乳腺癌单药有效率高达34%～58%［3］。希罗达是口服氟尿嘧啶类药物，经小肠吸收后可转化成氟尿嘧啶（5-FU），具有独特的抗肿瘤作用，对正常组织毒性较小［4］。Sawada等［1］在动物模型的研究中发现，希罗达和多西他赛联合使用对肿瘤的抑制作用明显高于两药单独使用。国际性Ⅲ期随机试验比较了希罗达与和多西他赛单用的疗效，发现联合组较单药多西他赛组有效，其疾病进展时间（TTP）和中位生存时间都有明显优势，而不良反应相当［5］。最近研究表明，多西他赛联合希罗达治疗蒽环类治疗失败的复发转移性乳腺癌有效率为42%~72%，与本研究结果相一致［6-7］。多西他赛联合希罗达是治疗蒽环类药物治疗失败后复发转移性乳腺癌的有效方案之一，其不良反应可以耐受，具有一定的临床应用价值。

［1］Sawada N, Ishikawa T, Fukase Y, et al. Induction of thymidine phosphorylase activity and enhancement of capecitabine efficacy by taxol/taxotere in human cancer xenografts［J］.Clin Cancer Res, 1998, 4: 1013.

［2］Blum JL, Jones SE, Buzdar AU, et al. Multicenter phase Ⅱstudy of capecitabine in paclitaxel-refractory metastaticbreast cancer ［J］. J Clin Oncol, 1999, 17(2): 485-493.

［3］郝春芳, 江泽飞, 宋三泰, 等. 紫杉特尔在乳腺癌化疗中的应用［J］. 国外医学肿瘤学分册, 2003, 30: 129.

［4］Schuller J, Cassidy J, Dumont E, et al. Preferential activation of capecitabine in tumor following oral administration in colorectal cancer patients［J］. Cancer Chemother Pharmacol, 2000, 45: 291.

［5］O'Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S, et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase Ⅲ trial results［J］. J Clin Oncol, 2002, 20:2812.

［6］徐兵河, 赵龙妹, 袁破, 等. 多西紫杉醇联和卡培他滨治疗蒽环类药物耐药性晚期乳腺癌的初步临床结果［J］. 癌症进展, 2004, 2(1): 18-21.

［7］张少华, 江泽飞, 宋三泰, 等. 泰索帝联合希罗达治疗蒽环类化疗失败复发转移性乳腺癌的临床研究［J］. 癌症进展, 2004, 2(3): 217-220.

Clinical study of docetaxel and capecitabine (xeloda) combination in the treatment of patients with metastatic breast cancer and previously treaded with anthracyslines

YANG Liang,LI Yong-tao,AI Si-ka,ZHANG Ming-shuai(The 2nd Department of Surgery, Affiliated Tumor Hospital,Xinjiang Medical University, Urumqi Xinjiang, 830011 China)

LI Yong-tao E-mail：xjzlyangliang@sina.com

Background and purpose：With widely use of anthracyclines, patients are easily failed to respond to anthracyclines baseal regimens chemotherapy. Docetaxel and capecitabine (xeloda) are usually considered as the most active agents in breast cancer and are often used as adjuvant chemotherapy. In this study, we evaluated the efficacy and toxicity of docetaxel and xeloda combination regimen in the treatment of patients with metastatic breast cancer and previously treated with anthracyslines.Methods：64 patients who previously failed to respond to adriamycin based chemotherapy

docetaxel and xeloda combination regimen, docetaxel 75 mg/m2ivgtt, day 1; xeloda 1 250 mg/m2, twice daily, day 1-14. The regimen was repeated every 21 days and the clinical response was recorded after 2 cycles. The effective patients received at least four cycles.Results：In 64 patients, the overall response rate was 60. 9%, with 6 patieuts CR and 33 patients PR. The most frequent treatment-related adverse events were leukopenia,fatigue, nausea, vomiting and hand-foot syndrome. The main reactions were myelosuppression, Ⅲ-Ⅳ was 45.8%.Conclusion：Good clinical efficacy were achieved in the therapy of metastatic breast cancer with docetaxel and xeloda combination regimen and toxic reactions are tolerable.

docetaxel; capecitabine; breast cancer; chemotherapy

R730.53；R737.9

A

1007-3639(2010)05-0390-03

李涌涛 E-mail:xjzlyangliang@sina.com

2010-03-17

2010-05-04）