中药防治蒽环类药物所致心肌损伤的研究综述

辛天星 谢晓冬

蒽环类药物是一类治疗实体肿瘤和恶性肿瘤的药物，包括表柔比星、多柔比星、阿克拉霉素、柔红霉素等。蒽环类药物抗肿瘤广谱，疗效显著，被认为是治疗实体肿瘤最有效的药物。但是，1973年Lefrak首次报道了蒽环类心脏毒性，认为它对具有骨髓抑制作用、消化道和肾脏毒性等更为危险。目前认为，蒽环类抗肿瘤药物小剂量应用时即可能出现各种心律失常，大剂量持续用药时可出现依赖性充血性心力衰竭，表现为不可逆的慢性心肌改变。蒽环类药物与其他抗肿瘤药如环磷酰胺、博莱霉素、顺铂等合用时，其心脏毒性会进一步加重，进而限制了蒽环类药物提高剂量或联合用药。临床及实验研究证明，中药对蒽环类抗肿瘤药物的毒副作用具有良好的防治作用。现就蒽环类抗肿瘤药物对心脏毒性作用研究现状及生脉散等中药制剂对蒽环类抗肿瘤药物所致心肌损伤的保护作用机制综述如下。

1 自由基作用

蒽环类药物与心肌组织的亲和力明显高于其他组织，使得心肌组织更易受到蒽环类药物的损害。蒽环类药物进入心肌细胞后，分别在微粒体和线粒体中产生的•O2、•OH、H2O2等氧自由基作用于心肌细胞膜及各种细胞器膜上的磷脂中的多价不饱和脂肪酸形成脂质自由基，引发脂质过氧化反应，使膜的结构发生改变、扭曲，并影响膜上功能蛋白质的位置及构型，最终导致膜的完整性遭到破坏，膜的流动性降低，通透性增加，容量调节功能及离子转运功能障碍[1]。正常情况下，细胞中存在完整的抗氧自由基酶系统，如谷胱甘肽过氧化酶、超氧化物歧化酶、过氧化氢及过氧化物酶。蒽环类药物使心肌细胞主要的抗氧自由基酶活性降低，而不能有效地保护心肌细胞免受氧自由基的损伤[2]。

有实验报道，采用生脉注射液对超长皮瓣成活影响的研究中观察了细胞超氧化物歧化酶的变化。结果表明，所用药物具有抗氧化能力，给药后，静脉血中超氧化物歧化酶活力升高，脂质过氧化物（LPO）降低，认为此药可诱导机体合成超氧化物歧化酶对抗自由基[3]。随着LPO的清除，组织的损害减轻，并得以恢复，对皮瓣成活有良好作用。黄宁等[4]在此与氧自由基有关的生化指标的研究中，表明生脉散对在体心脏缺血/再灌流损伤有明显的保护作用，其结果与超氧化物歧化酶活力升高，抗自由基损伤有关。田鹤屯等[5]给大鼠腹腔注射生脉注射液（0.25mL/100g） ，观察脑缺血60min脑电图。脑含水量和脑组织中丙二醛含量的变化，结果表明生脉注射液对大鼠全脑缺血/再灌流损伤有保护作用，推测机制与升高超氧化物歧化酶抑制其脂质过氧化有关。

2 钙超载的作用

Ca2+在维持心肌细胞兴奋-收缩耦联中起重要作用。蒽环类药物作用于心肌细胞，细胞膜通透性增加，使膜磷脂镶嵌蛋白解聚，形成新的钙通道，使Ca2+内流增加。蒽环类药物抑制Na+- K+-ATP酶的活性，使Na+-K+交换减少，Na+- Ca2+交换增加而加速Ca2+内流，从而诱发钙超载[6]。Kim等[7]发现，ADM 激活肌浆网膜上的Ca2+通道，使Ca2+释放增加。Jaenke[8]发现，蒽环类药物使心肌中Ca2+浓度增高，与心脏形态学改变有良好的相关性，且早于心脏形态学上的改变，提示Ca2+浓度升高参加了心肌的损伤。黄先玫等[9]发现，以治疗剂量蒽环类药物对实验兔注射后可使心室肥厚，心功能下降，并提出心肌细胞内钙超载是蒽环类药物心功能损伤的重要病理生理机制。

有研究表明，人参皂甙有钙通道阻制剂的作用，能够减少钙离子内流[10]。参麦注射液也可能作用于心肌线粒体系统，使其ATP合成增加，将更多的钙离子从肌浆液泵入肌浆网或细胞外，从而降低了胞浆钙离子浓度[11]。田宏等[12]在采用参麦注射液对缺血大鼠心肌内钙超载影响的研究中，观察了红细胞胞浆游离钙浓度、红细胞膜Ca2+- Mg2+-ATP酶及Na+-K+-ATP酶的活性。结果表明，所用药具有钙拮抗剂作用，认为此药可以直接抑制心肌细胞Ca2+内流，减轻细胞钙超载，从而减轻心肌细胞的损伤。万福生等[13]在川芎嗪对大鼠心肌缺血/再灌注损伤保护作用的研究中，发现川芎嗪能提高缺血/再灌注时心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶的活力，减轻细胞钙超载，以实现对心肌缺血/再灌注的保护作用。王汉森等[14]亦发现，参麦注射液对ADM中毒心肌细胞有重要的保护作用，这种保护作用是通过抗自由基的脂质过氧化和逆转细胞内钙超载而实现的。

3 核酸、蛋白质蒽合成的抑制

Akimoto等[15]研究表明，多柔比星诱导心肌特异性α-actioan表达明显降低，体外细胞实验发现多柔比星能插入DNA并与c-myc基因上游增加子和拓扑异构酶Ⅰ相互作用，影响心肌基因转录水平表达。陈伟等[16]以RT-PCR方法对多柔比星心肌损伤H+-ATP酶β-亚基可抑制蛋白基因mRNA水平进行定量分析，表明H+-ATP酶催化亚基mRNA水平表达量的降低，从基因水平影响心脏能量代谢，可能是多柔比星所致心肌损伤的重要因素之一。生脉注射液可增加心肌糖原和核糖核酸的含量，显著提高DNA的作用，改善缺血心肌的合成代谢，使心肌ATP含量增加，从而为缺血心肌收缩的能源和肌纤蛋白、肌凝蛋白的合成提供物质基础[17]。生脉可益气养阴，治疗气阴两虚症。这些虚症可能与染色体断裂后形成的不正常结构——微核有关。研究发现，该方对环磷酰胺诱发的微核有抑制作用，可能对染色体起保护作用，使其免受损伤或促进损伤后修复[18]。

4 能量代谢障碍

线粒体在心肌细胞的能量代谢中起重要作用，能摄取钙离子的速度很慢，但存储量很大，是调节细胞内Ca2+浓度的主要细胞器之一。Goormaghtigh等[19]发现，蒽环类药物与线粒体膜上的心脂形成复合物，造成线粒体损伤，使NADH脱氢酶、细胞色素C氧化酶（CCO）及琥珀酸脱氢（SDH）的活性降低，使其氧化呼吸链受抑制，导致ATP的生成障碍。Calderone等[20]发现，蒽环类药物抑制心肌的腺苷酸环化酶的活性，使心肌细胞内环磷酸腺苷水平降低，也在蒽环类药物致心肌收缩力减弱中起一定作用。

5 小 结

综上所述，蒽环类药物心肌毒性作用主要与心肌细胞发生脂质过氧化和细胞内钙超载有一定关系，而生脉散、黄芪、川芎嗪、参麦、天保宁等能有效地清除氧自由基抗脂质过氧化作用和调节钙离子稳定，形态学上显著减轻蒽环类药物所致心肌肌原纤维浊肿、溶解坏死、嗜酸性变与间质水肿，从而保护蒽环类药物所致心肌细胞中毒的保护作用。上述中药作用范围广，毒副作用少。因此，其应用于临床对抗蒽环类药物的心肌毒性作用是安全可靠的，但其具体剂量的尺度掌握及用药时间还有待于进一步研究（同时使用或提前应用亦或先用蒽环类药物再用生脉散等中药。但我们有理由相信，中药及中药制剂在防治蒽环类药物所致心肌心肌损伤领域一定会有更为广阔的应用前景。

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