凋亡抑制蛋白家族的研究进展

高艳霞 刘仲娟

(南昌大学第一附属医院耳鼻喉科 江西南昌 3300066)

目前在人类已发现8种IAPs:cIAP-1、cIAP-2、NAIP、XIAP、ILP-2、Surviv in、Bruce及Livin。IAP 是与肿瘤发生发展密切相关的分子,以IAP为靶点的基因治疗倍受关注。

1 IAPs的结构特征

IAPs蛋白主要有3个结构域:(1)N末端杆状病毒IAP重复子BIR(baculoviral inhibitor of apoptosis repeats)。人类IAPs一般包含1～3个BIR结构[1],有高度保守性,与IAP抑制Caspase活性密切相关,是IAP抑制凋亡所必需的,不同IAP的BIR作用也有所不同。(2)C末端环锌指结构(RING,ring zine-finger,RZF)[2],该区域有一连接IAPs的蛋白连接酶(E3),具泛素酶活性,能够促进Caspase蛋白的降解,参与凋亡抑制作用。(3)少数IAP存在Caspase募集结构域(caspase recruitment domain,CARD)或泛肽结合域(ubiquitin-conjugating domain,UBC)。CARD结构可能与IAP的功能特异及多样性有关;UBC结构域是Bruce特有的结构域,能够加强其抑凋亡作用。

2 IAPs抑制凋亡的机制

IAP的抗凋亡作用主要是通过抑制激活Caspase蛋白酶,另外还存在其他抗凋亡途径。

2.1 Caspase蛋白酶激活抑制抗凋亡途径

直接或间接抑制Caspase或Procaspase:主要抑制Caspase的关键成员,某些IAP可直接抑制Caspase-3、7和9[3]。在死亡受体途径中,IAP抑制Caspase-8对Procaspase-3活化过程中prodomain的去除[4],从而抑制核心蛋白酶Caspase-3而发挥凋亡抑制作用。在凋亡线粒体途径中,则可直接结合Procaspase-9,从而阻止形成apoptosome复合物对Caspase-9的激活作用,也能直接与活化的Caspase-3结合,阻止Caspase-3前馈激活Procaspase-9。

2.2 非Caspase蛋白酶激活抑制抗凋亡途径

激活TAK1／JNK1信号传导途径;通过肿瘤坏死因子TNF受体激活核转录因子NF-κB,发挥抗凋亡作用,这两种抗凋亡机制独立于Caspase途径。还可通过钙离子结合蛋白和参与细胞周期调控(主要是Survivin)等途径发挥抗凋亡作用。

3 IAPs在肿瘤治疗方面的研究进展

除了传统的手术和放化疗外,基因和免疫治疗为肿瘤的治疗提供了新途径。以IAPs为靶点的肿瘤治疗方法主要在沉默或抑制IAPs。

3.1 基因治疗

应用反义寡核苷酸技术和RNA、DNA干扰技术来干扰IAP的基因表达,为肿瘤基因治疗提供新的治疗手段。

3.2 免疫治疗

肿瘤细胞表达的某些IAP可以作为肿瘤抗原物质,在外周血中产生特异识别此IAP的抗体,可作为肿瘤免疫治疗的靶点。

3.3 IAP的抑制剂研究

Smac/DIABLO、HtrA2/Omi及XAF-1等IAPs拮抗剂也将成为肿瘤治疗的新药物。

[1]Hay BA.UnderStanding IAP function and regulation:a view from Drosophila[J].Cell Death&Differ,2000,7(11):1045～1056.

[2]Joazeiro CA,Weissman AM.RING finger proteins:mediators of ubiquitin ligase activity[J].Cell,2000,102(5):549～552.

[3]Roy N,Deveraux QL,Takashashi R,et al.The c-IAP-1 and c-IAP-2 proteins are direct inhibitors of specific caspases[J].EMBO J,1997,16(23):6914～6925.

[4]Deveraux QL,Roy N,Stennicke HR,et al.IAPs block apoptosis events induced by caspase-8 and cytochrome c by direct inhibition of distinct caspases[J].EMBO J,1998,17(8):2215～2223.