喹诺酮类药物在治疗结核病中的作用

林海鸥 李丽霞

1 黑龙江省哈尔滨市胸科医院（150056）

2 黑龙江省哈尔滨市传染病院（150030）

喹诺酮类药物治疗肺结核有良好的药物动力学性质，在临床治疗中已显示出良好的结果，但尚未考虑作为异烟肼和利福平等同的替代药物，并且应该至少与其他2种抗肺结核药物联用。喹诺酮类药物用于治疗肺结核时，应考虑患者个体敏感性、药物动力学和毒性，还应得到肺结核专家的帮助。

1 药动学特点

喹诺酮类药物呈现浓度依赖性的杀菌作用，尤其是当其血清药物浓度达到其最小抑制浓度的近30倍时，这种杀菌活性最为显著。但若药物浓度更高，则不利于抑制RNA和蛋白质合成，故杀菌作用反而会降低。

喹诺酮类药物口服吸收良好，生物利用度均在中至优之间，口服给药达到的血药浓度可与静脉内注射用药水平媲美。

绝大多数喹诺酮类药物经肾排泄。然而司帕沙星、莫西沙星和曲伐沙星则通过肝脏排泄。为避免毒性，对有肝肾功能损害者，喹诺酮类药物用药剂量应予调整。绝大多数喹诺酮类药物不会因为同时进食而致吸收降低。不过，喹诺酮类药物可以鳌合铝、镁、钙、铁、锌等阳离子，减少药物和生物利用度，最终致血清药物浓度和靶组织渗透性降低。

喹诺酮类药物广泛分布至整个机体，特别是泌尿道、呼吸道和体液。然而他们在前列腺液、唾液、骨和脑脊液中的浓度低于血清药物浓度。曲伐沙星能够通过未发炎的脑膜，加替沙星治疗脑膜炎疗效优于头孢氨噻肟。

新喹诺酮类药物的半衰期较长，可1次/d或2次/d给药。喹诺酮类药物具有1～2h的抗生素后效应。可以相应延长给药间隔，减少给药次数。

2 在治疗结核中的作用

喹诺酮类药物主要作用于细菌（结核分支杆菌）的脱氧核糖核酸（DNA）旋转酶（拓扑异构酶Ⅱ）。喹诺酮除直接作用于DNA旋转酶外，最近有报道发现拓扑异构酶Ⅳ是它们的第二个作用靶位。另外还具有抑菌和杀菌的体外活性，环丙沙星及氧氟沙星对结核分支杆菌具有很好的活性。左氟沙星具有更宽的抗菌谱且对多种细菌的抗菌活性是氧氟沙星的2倍。此外，新开发的氟喹诺酮有显示更强大抗结核活性的品种。喹诺酮类药物的抗结核分支杆菌作用均为杀菌作用。且喹诺酮药物与一线或二线抗结核药2药或3药组合应用时，可提高药物的活性，左氟沙星与其他抗结核药可能呈协同作用，喹诺酮与其他抗结核药之间无交叉耐药性。从药代动力学特征上讲喹诺酮类药物口服后吸收迅速，生物利用度高，服药后1～3h内出现血浆峰浓度。氟喹诺酮类药物稳态浓度与单剂给药后获得浓度相近，并且在多次用药后，在血清或各种体组织液中无临床上明显的蓄积作用。这些都有利于肺结核的长程治疗。喹诺酮类药物通过在肝脏代谢转化或由肾排泄被清除，某些代谢物进入肠肝循环，通过粪便排出。氧氟沙星、环丙沙星、左氟沙星和司帕沙星很少被代谢并且几乎以原型消除在尿中，氧氟沙星、左氟沙星的生物半衰期（t1/2）3～5h，司帕沙星的t1/2为17h，环丙沙星则部分通过肝代谢，部分通过肾排泄清除，其t1/2为 3～5h。氟喹诺酮通过抑制咖啡因的体内转化使其血浓度积蓄升高，临床表现为恶心、头痛、失眠，甚至于心慌、肌肉震颤。故应避免环丙沙星与咖啡因并用，但氧氟沙星无妨。氧氟沙星是第一个用来治疗结核病的氟喹诺酮类药物，尽管人体最大耐受量为800mg/d，仅有中等程度的抗结核作用，但在治疗结核病的应用中已取得肯定的疗效。环丙沙星已试用于耐药结核病和非结核分支杆菌病的治疗，取得肯定疗效。国内报道，联用环丙沙星6个月治疗复治菌阳肺结核，可取得较不用环丙沙星对照组高的痰菌阴转率，与氧氟沙星方案比较二者疗效相似。此外，环丙沙星作为抗结核方案部分延长给药安全性已获得证实。喹诺酮类药物具有安全性高、不良反应少的特点，对于用于肺结核长程治疗的此类药物，大多数患者耐受性良好，不良反应发生率低，且多为轻中度，很少需要中断治疗。最常见的不良反应是胃肠反应，其中包括腹部不适、恶心、呕吐、腹泻和食欲不振等，都是胃刺激的结果。中枢神经系统反应的主要症状是头痛、头晕、失眠等，亦有含环丙沙星方案引起惊厥的报道，包括发热、皮疹、瘙痒在内的过敏反应。肝功能异常多为血浆转氨酶一过性升高，由于使用喹诺酮而导致肝功能衰竭的病例未见报道。虽然用喹诺酮治疗的患者中有出现嗜红细胞增多、白细胞减少、血尿等报道，但通常是轻微的，并且发生率很低。喹诺酮在长期临床应用中其耐受性似较其他“二线”抗结核药更优。

3 与抗结核药的相互作用

拮抗作用：无资料证明喹诺酮类药物与抗结核药物之间具有任何拮抗作用。协同作用：喹诺酮在巨噬细胞内与一线抗结核药物有协同作用，而与其他抗结核药物合用为相加作用。

4 用法与用量

常用口服、静脉注射、局部用药。关于剂量目前尚有一定的争议国际结核病和肺病联盟认为只要患者能够耐受，氧氟沙星可以用至800mg/d，1次/d。目前在结核病的治疗中，用量为600～800mg/d，1次/d。左氧氟沙星最大剂量一日可用600mg。2001年对氧氟沙星在结核病患者的群体药代动力学研究，发现了800mg/d，1次/d给药，能取得较好的临床疗效具体根据患者的情况，考虑个体用药。每日1次用药量的优点：提高药物的临床疗效，降低细菌耐药性的产生，减少药物在体内的蓄积，减轻患者的经济负担，提高患者对药物的依从性，提高药物的安全性。中国防痨协会推荐，强化期的剂量可用到600～800mg/d，左氧氟沙星最大剂量可用600mg/d。

具有较高抗结核活性、与其他抗结核药无交叉耐药性、口服方便、吸收迅速、分布广泛、能在巨噬细胞中聚积以及不良反应少等特点的喹诺酮类药物为结核病的治疗增添了安全有效的新“武器”，特别是在不能耐受抗结核药的副反应患者的治疗中担当着重要角色。随着喹诺酮类抗菌药基础与临床研究的不断深入与扩展，新喹诺酮的出现，必将为结核病的控制和治疗作出新贡献。